Ikke-småcellet lungekræftforsøg med Durvalumab og Tremelimumab i Advanced Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) Mutant Disease. (ILLUMINATE)

Inklusionskriterier:

1. Voksne i alderen 18 år og ældre med histologisk og/eller cytologisk bekræftet ikke-pladecellet ikke-småcellet lungecancer med EGFR-mutation af Exon 19-deletion eller Exon 21 L858R-punktmutation.

   • Patienter med ko-mutationer er tilladt, så længe en af ​​mutationerne er enten Exon 19 deletion eller Exon 21 L858R punktmutation
   • Patienter med blandet histologi skal have ikke-pladeeplade NSCLC som den dominerende histologi.

2. Sygdom, der har udviklet sig og enten:

   (i) Ingen tegn på EGFR T790M-resistensmutation i både vævsre-biopsi og plasma efter én-linjes EGFR-tyrosinkinaseinhibitorterapi (TKI) ELLER (ii) T790M-mutation (påvist i vævsre-biopsi, plasma eller begge dele) og progression på 3. generations EGFR TKI; patienter har lov til at have en tidligere linje med TKI-behandling før 3. generations TKI

3. Målbar sygdom ifølge RECIST 1.1
4. ECOG-ydelsesstatus på 0 eller 1

5. Tilstrækkelig knoglemarvsfunktion som defineret nedenfor (inden for 14 dage før registrering og med værdier inden for de nedenfor specificerede områder):

   • Blodplader lig med eller større end 100 x 109/L
   • Absolut neutrofiltal (ANC) lig med eller større end 1,0 x 109/L (lig med eller større end 1000 pr. mm3)
   • Hæmoglobin lig med eller større end 90 x g/L

6. Tilstrækkelig leverfunktion (inden for 14 dage før registrering og med værdier inden for nedenstående intervaller):

   • Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) lig med eller mindre end 2,5 x institutionel øvre normalgrænse (ULN). (eller lig med eller mindre end 5 x ULN, hvis levermetastaser er til stede)
   • Bilirubin lig med eller mindre end 1,5 x ULN

7. Tilstrækkelig nyrefunktion (inden for 14 dage før registrering):

   • Målt kreatininclearance større end 40 ml/min eller beregnet kreatininclearance større end 40 ml/min ved Cockcroft-Gault-formlen eller ved 24-timers urinopsamling til bestemmelse af kreatininclearance

8. Tilvejebringelse af en præ-behandling tumorvævsprøve fra en biopsi taget inden for 42 dage før tilmelding (kernebiopsi foretrækkes) for at bestemme NSCLC histologi og til translationel forskning.
9. Bevis på postmenopausal status eller negativ urin- eller serumgraviditetstest for kvindelige præmenopausale patienter.
10. Villig og i stand til at overholde protokollen under undersøgelsens varighed, herunder under behandling og planlagte besøg og undersøgelser, herunder opfølgning.
11. Underskrevet skriftligt informeret samtykke (hovedundersøgelse og valgfri biobanking).

Ekskluderingskriterier:

1. Tidligere kemoterapi eller immunterapi, herunder tidligere anti-PD-1/anti-PD-L1 eller anti-CTLA-4 antistoffer, til fremskreden NSCLC.

   • Ved tilbagevendende, uhelbredelig sygdom er forudgående adjuverende kemoterapi eller samtidig kemoterapi og strålebehandling med helbredende hensigt tilladt, men skal være afsluttet for mere end 6 måneder siden, og må ikke have omfattet behandling med en immuncheckpoint-hæmmer.
   • Tidligere EGFR-TKI (f.eks. erlotinib, gefitinib, afatinib eller osimertinib), inklusive eksperimentelle TKI-midler, inden for 8 dage eller ca. 5 x halveringstid, alt efter hvad der er længst, af den første dosis af undersøgelsesbehandling er tilladt. (Hvis der ikke er opstået tilstrækkelig udvaskningstid på grund af tidsplan eller farmakokinetiske egenskaber, kan en alternativ passende udvaskningstid baseret på kendt varighed og tid til reversibilitet af lægemiddelrelaterede bivirkninger aftales ved at kontakte ILLUMINATE-undersøgelsesteamet).
2. Blandet histologi med en hvilken som helst lille celle eller pladebeholder komponent.
3. Forventet levetid på mindre end 3 måneder.
4. Aktuel tilmelding eller deltagelse i et andet klinisk studie med et forsøgsprodukt i løbet af de sidste 12 måneder, medmindre det er et observationelt (ikke-interventionelt) klinisk studie eller i opfølgningsperioden for et interventionsstudie skal først diskuteres med ILLUMINATE studieteam inden studieoptagelse.

5. Enhver uafklaret toksicitet NCI CTCAE lig med eller større end grad 2 fra tidligere anticancerbehandling med undtagelse af alopeci, vitiligo og laboratorieværdierne defineret i inklusionskriterierne.

   • Patienter med neuropati lig med eller højere end grad 2 vil blive evalueret fra sag til sag efter samråd med ILLUMINATE-undersøgelsesteamet.
   • Patienter med irreversibel toksicitet, der ikke med rimelighed forventes at blive forværret af behandling med durvalumab eller tremelimumab, må kun inkluderes efter konsultation med ILLUMINATE-studieteamet.
6. Strålebehandling eller større operation (som defineret af den lokale efterforsker) inden for 4 uger efter den første dosis af undersøgelseslægemidlet. Bemærk: Lokal kirurgi på isolerede læsioner i palliativ hensigt er acceptabel.
7. Anamnese med pneumonitis eller lungefibrose med klinisk signifikant svækkelse af lungefunktionen.
8. Anamnese med aktiv primær immundefekt eller allogen transplantation.

9. Aktive eller tidligere dokumenterede autoimmune eller inflammatoriske lidelser (herunder inflammatorisk tarmsygdom [f.eks. colitis eller Crohns sygdom], diverticulitis (med undtagelse af diverticulosis), systemisk lupus erythematosus, sarkoidose syndrom eller Wegener syndrom [granulomatose med polyangiitis, Graves' sygdom reumatoid arthritis, hypofysitis, uveitis osv.]). Følgende er undtagelser fra dette kriterium:

   • Patienter med vitiligo eller alopeci
   • Patienter med hypothyroidisme (f.eks. efter Hashimoto syndrom) stabile på hormonudskiftning
   • Enhver kronisk hudlidelse, der ikke kræver systemisk terapi
   • Patienter uden aktiv sygdom inden for de sidste 5 år kan inkluderes, men kun efter samråd med undersøgelseslægen
   • Patienter med cøliaki kontrolleret af diæt alene
10. Samtidig sygdom, herunder alvorlig infektion, der kan bringe patientens evne til at gennemgå de procedurer, der er beskrevet i denne protokol, i fare med rimelig sikkerhed.

11. Anamnese med en anden primær malignitet undtagen

    • Malignitet behandlet med kurativ hensigt og uden kendt aktiv sygdom lig med eller mere end 5 år før den første dosis af IP og med lav potentiel risiko for tilbagefald
    • Tilstrækkeligt behandlet ikke-melanom hudkræft eller lentigo maligna uden tegn på sygdom
    • Tilstrækkeligt behandlet carcinom insitu uden tegn på sygdom.
12. Enhver historie med leptomeningeal carcinomatose eller ubehandlede metastaser i centralnervesystemet opnået i løbet af screeningsperioden eller identificeret før underskrivelse af PICF. Patienter, hvis hjernemetastaser er blevet behandlet, kan deltage, forudsat at de viser radiografisk stabilitet (defineret som sygdomsstabilitet ved billeddannelse 4 uger efter påbegyndelse af strålebehandling). Eventuelle neurologiske symptomer, der udvikles enten som følge af hjernemetastaserne eller deres behandling, skal enten være forsvundet eller være stabile, uden brug af steroider, eller være stabile på en steroiddosis på lig med eller mindre end 10 mg/dag af prednison eller dets tilsvarende (og antiepileptiske lægemidler) i mindst 14 dage før behandlingsstart.
13. Aktiv infektion inklusive tuberkulose (klinisk evaluering, der inkluderer klinisk historie, fysisk undersøgelse og radiografiske fund og TB-test i overensstemmelse med lokal praksis), hepatitis B (kendt positivt HBV overfladeantigen (HBsAg) resultat), hepatitis C eller human immundefektvirus ( positive HIV 1/2 antistoffer). Patienter med en tidligere eller løst HBV-infektion (defineret som tilstedeværelsen af ​​hepatitis B-kerneantistof [anti-HBc] og fravær af HBsAg) er kvalificerede. Patienter, der er positive for hepatitis C (HCV)-antistof, er kun kvalificerede, hvis polymerasekædereaktionen er negativ for HCV-RNA.

14. Nuværende eller tidligere brug af immunsuppressiv medicin inden for 14 dage før den første dosis af durvalumab eller tremelimumab. Følgende er undtagelser fra dette kriterium:

    • Intranasale, inhalerede, topiske steroider eller lokale steroidinjektioner (f. intraartikulær injektion)
    • Systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser, der ikke må overstige 10 mg/dag af prednison eller tilsvarende
    • Steroider som præmedicinering for overfølsomhedsreaktioner (f. CT-scanning præmedicinering)
15. Levende svækket vaccine inden for 30 dage før den første dosis af forsøgslægemidlet, mens du modtager forsøgslægemidlet og op til 30 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet.
16. Alvorlige medicinske eller psykiatriske tilstande, der kan begrænse patientens evne til at overholde protokollen.
17. Kvindelige patienter, der er gravide eller ammer, eller mandlige eller kvindelige patienter med reproduktionspotentiale, som ikke er villige til at anvende effektiv prævention fra screening til 90 dage efter den sidste dosis durvalumab monoterapi eller 180 dage efter den sidste dosis af durvalumab plus tremelimumab kombinationsbehandling.
18. Kendt allergi eller overfølsomhed over for nogen af ​​undersøgelsens lægemidler eller hjælpestoffer.