Estudo de Câncer de Pulmão de Células Não Pequenas de Durvalumabe e Tremelimumabe na Doença Mutante do Receptor do Fator de Crescimento Epidérmico Avançado (EGFR). (ILLUMINATE)

Critério de inclusão:

1. Adultos, com idade igual ou superior a 18 anos, com câncer de pulmão não escamoso de células não pequenas confirmado histologicamente e/ou citologicamente com mutação EGFR da deleção do Exon 19 ou mutação pontual do Exon 21 L858R.

   • Pacientes com comutações são permitidos, desde que uma das mutações seja deleção do Exon 19 ou mutação pontual do Exon 21 L858R
   • Pacientes com histologia mista devem ter NSCLC não escamoso como histologia predominante.

2. Doença que progrediu e:

   (i) Nenhuma evidência de mutação de resistência EGFR T790M tanto na nova biópsia de tecido quanto no plasma após uma linha de terapia com inibidor de tirosina quinase EGFR (TKI) OU (ii) mutação T790M (detectada em nova biópsia de tecido, plasma ou ambos) e progressão em EGFR TKI de 3ª geração; os pacientes podem ter uma linha anterior de terapia com TKI antes da 3ª geração de TKI

3. Doença mensurável de acordo com RECIST 1.1
4. Status de desempenho ECOG de 0 ou 1

5. Função adequada da medula óssea conforme definido abaixo (dentro de 14 dias antes do registro e com valores dentro dos intervalos especificados abaixo):

   • Plaquetas iguais ou superiores a 100 x 109/L
   • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) igual ou superior a 1,0 x 109/L (igual ou superior a 1000 por mm3)
   • Hemoglobina igual ou superior a 90 x g/L

6. Função hepática adequada (nos 14 dias anteriores ao registro e com valores dentro dos intervalos especificados abaixo):

   • Aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) igual ou inferior a 2,5 x limite superior normal institucional (LSN). (ou igual ou inferior a 5 x LSN se houver metástases hepáticas)
   • Bilirrubina igual ou inferior a 1,5 x LSN

7. Função renal adequada (dentro de 14 dias antes do registro):

   • Depuração de creatinina medida maior que 40 mL/min ou Depuração de creatinina calculada maior que 40 mL/min pela fórmula de Cockcroft-Gault ou por coleta de urina de 24 horas para determinação da depuração de creatinina

8. Fornecimento de uma amostra de tecido tumoral pré-tratamento de uma biópsia feita dentro de 42 dias antes da inscrição (de preferência biópsia central) para determinar a histologia de NSCLC e para pesquisa translacional.
9. Evidência de status pós-menopausa ou teste de gravidez urinário ou sérico negativo para pacientes do sexo feminino na pré-menopausa.
10. Disposto e capaz de cumprir o protocolo durante o estudo, incluindo tratamento e consultas e exames agendados, incluindo acompanhamento.
11. Consentimento informado assinado por escrito (estudo principal e biobanco opcional).

Critério de exclusão:

1. Quimioterapia ou imunoterapia prévia, incluindo anticorpos anti-PD-1/anti-PD-L1 ou anti-CTLA-4 anteriores, para NSCLC avançado.

   • Para doença recorrente e incurável, quimioterapia adjuvante prévia ou quimioterapia e radioterapia concomitantes com intenção curativa são permitidas, mas devem ter sido concluídas há mais de 6 meses e não devem incluir tratamento com um inibidor de checkpoint imunológico.
   • EGFR-TKI anterior (por exemplo erlotinib, gefitinib, afatinib ou osimertinib), incluindo agentes TKI experimentais, dentro de 8 dias ou aproximadamente 5 x meia-vida, o que for mais longo, da primeira dose do tratamento do estudo é permitido. (Caso não tenha ocorrido tempo de washout suficiente devido ao cronograma ou propriedades farmacocinéticas, um tempo de washout alternativo apropriado com base na duração conhecida e no tempo de reversibilidade de eventos adversos relacionados ao medicamento pode ser acordado entrando em contato com a Equipe de Estudo ILLUMINATE).
2. Histologia mista com qualquer célula pequena ou componente escamoso.
3. Expectativa de vida inferior a 3 meses.
4. A inscrição ou participação atual em outro estudo clínico com um produto experimental durante os últimos 12 meses, a menos que seja um estudo clínico observacional (não intervencional) ou durante o período de acompanhamento de um estudo intervencional, deve primeiro ser discutida com a Equipe de Estudo ILLUMINATE antes inscrição no estudo.

5. Qualquer toxicidade não resolvida NCI CTCAE igual ou superior a Grau 2 de terapia anticancerígena anterior, com exceção de alopecia, vitiligo e os valores laboratoriais definidos nos critérios de inclusão.

   • Pacientes com neuropatia igual ou superior a Grau 2 serão avaliados caso a caso após consulta com a Equipe de Estudo ILLUMINATE.
   • Pacientes com toxicidade irreversível sem expectativa razoável de exacerbação pelo tratamento com durvalumabe ou tremelimumabe podem ser incluídos somente após consulta com a Equipe de Estudo ILLUMINATE.
6. Radioterapia ou cirurgia de grande porte (conforme definido pelo investigador local) dentro de 4 semanas após a primeira dose do medicamento do estudo. Nota: A cirurgia local em lesões isoladas para intenção paliativa é aceitável.
7. História de pneumonite ou fibrose pulmonar com comprometimento clinicamente significativo da função pulmonar.
8. História de imunodeficiência primária ativa ou transplante alogênico.

9. Distúrbios autoimunes ou inflamatórios ativos ou previamente documentados (incluindo doença inflamatória intestinal [por exemplo, colite ou doença de Crohn], diverticulite (com exceção da diverticulose), lúpus eritematoso sistêmico, síndrome de sarcoidose ou síndrome de Wegener [granulomatose com poliangiite, doença de Graves, artrite reumatóide, hipofisite, uveíte, etc]). As seguintes são exceções a este critério:

   • Pacientes com vitiligo ou alopecia
   • Pacientes com hipotireoidismo (por exemplo, após síndrome de Hashimoto) estáveis ​​na reposição hormonal
   • Qualquer condição crônica da pele que não requeira terapia sistêmica
   • Pacientes sem doença ativa nos últimos 5 anos podem ser incluídos, mas somente após consulta com o médico do estudo
   • Pacientes com doença celíaca controlada apenas por dieta
10. Doença concomitante, incluindo infecção grave que pode comprometer a capacidade do paciente de se submeter aos procedimentos descritos neste protocolo com razoável segurança.

11. História de outra malignidade primária, exceto

    • Malignidade tratada com intenção curativa e sem doença ativa conhecida igual ou superior a 5 anos antes da primeira dose de IP e de baixo risco potencial de recorrência
    • Câncer de pele não melanoma adequadamente tratado ou lentigo maligno sem evidência de doença
    • Carcinoma in situ adequadamente tratado sem evidência de doença.
12. Qualquer história de carcinomatose leptomeníngea ou metástases do sistema nervoso central não tratadas obtidas durante o período de triagem ou identificadas antes da assinatura do PICF. Os pacientes cujas metástases cerebrais foram tratadas podem participar, desde que apresentem estabilidade radiográfica (definida como estabilidade da doença na imagem 4 semanas após o início da radioterapia). Quaisquer sintomas neurológicos que se desenvolvam como resultado das metástases cerebrais ou de seu tratamento devem ter sido resolvidos ou estar estáveis, sem o uso de esteróides, ou são estáveis ​​com uma dose de esteróides igual ou inferior a 10mg/dia de prednisona ou seus derivados. equivalente (e drogas antiepilépticas) por pelo menos 14 dias antes do início do tratamento.
13. Infecção ativa, incluindo tuberculose (avaliação clínica que inclui história clínica, exame físico e achados radiográficos e testes de TB de acordo com a prática local), hepatite B (resultado positivo conhecido do antígeno de superfície do HBV (HBsAg)), hepatite C ou vírus da imunodeficiência humana ( anticorpos HIV 1/2 positivos). Pacientes com infecção por VHB passada ou resolvida (definida como a presença de anticorpo core da hepatite B [anti-HBc] e ausência de HBsAg) são elegíveis. Pacientes positivos para anticorpo de hepatite C (HCV) são elegíveis apenas se a reação em cadeia da polimerase for negativa para RNA de HCV.

14. Uso atual ou anterior de medicação imunossupressora dentro de 14 dias antes da primeira dose de durvalumabe ou tremelimumabe. As seguintes são exceções a este critério:

    • Esteroides tópicos, intranasais, inalatórios ou injeções locais de esteroides (p. injeção intra-articular)
    • Corticosteroides sistêmicos em doses fisiológicas não superiores a 10 mg/dia de prednisona ou equivalente
    • Esteróides como pré-medicação para reações de hipersensibilidade (p. Pré-medicação para tomografia computadorizada)
15. Vacina viva atenuada dentro de 30 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo, enquanto estiver recebendo o medicamento do estudo e até 30 dias após a última dose do medicamento do estudo.
16. Condições médicas ou psiquiátricas graves que possam limitar a capacidade do paciente de cumprir o protocolo.
17. Pacientes do sexo feminino que estão grávidas ou amamentando ou pacientes do sexo masculino ou feminino com potencial reprodutivo que não desejam empregar controle de natalidade eficaz desde a triagem até 90 dias após a última dose de durvalumabe em monoterapia ou 180 dias após a última dose de durvalumabe mais terapia combinada de tremelimumabe.
18. Alergia ou hipersensibilidade conhecida a qualquer um dos medicamentos ou excipientes do estudo.