Периоперационная ассоциация иммунотерапии (предоперационная комбинация ниволумаба и ипилимумаба, послеоперационная комбинация ниволумаба) при локализованной микросателлитной нестабильности (MSI) и/или недостаточной репарации несоответствия (dMMR) Эзогастральная аденокарцинома (NEONIPIGA)

Критерии включения:

1. Подписанное и датированное информированное согласие,
2. Возраст от ≥18 до ≤75 лет,
3. Гистологически подтвержденная неметастатическая аденокарцинома желудка или пищеводно-желудочного перехода от Т2 до Т4, Nx, M0 после торако-абдоминальной компьютерной томографии (КТ) и эхо-эндоскопии,
4. Субъекты должны быть готовы и способны соблюдать запланированные визиты, график лечения, лабораторные анализы, биопсию опухоли и другие требования исследования.
5. dMMR (экспрессия белка с помощью иммуногистохимии [ICH] и/или MSI с помощью полимеразной цепной реакции [PCR]), опухоли MMR и/или MSI следует оценивать в соответствии с местными рекомендациями: ICH с двумя (анти-MLH1 и анти-MSH2 или анти-MSH6). и анти-PMS2) или четыре антитела (анти-MLH1, анти-MSH2, анти-MSH6 и анти-PMS2) и/или ПЦР (с PROMEGA: BAT-25, BAT-26, NR-21, NR-24 и NR-27) исследователями до скрининга, вымершие MLH1 (+/- PMS2), MSH2 (+/- MSH6), MSH6 или только экспрессия белка PMS2 с помощью IHC (dMMR) и/или опухоль с ≥ 2 нестабильными MSI маркеры -H на ПЦР: BAT25, BAT26, NR21, NR24 и NR27 (рекомендуется пентаплексная панель),
6. Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG PS) 0-1, для пациентов старше 70 лет ECOG PS 0;
7. Гематологический статус: абсолютное число нейтрофилов (АНЧ) ≥1,5 x 109/л; тромбоциты ≥100 х 109/л; гемоглобин ≥9 г/дл,
8. Адекватная функция почек: уровень креатинина в сыворотке <120 мкМ, клиренс > 50 мл/мин (модификация диеты при заболеваниях почек [MDRD] или Кокрофт и Голт),
9. Адекватная функция печени: билирубин сыворотки ≤1,5 ​​х ВГН, щелочная фосфатаза <5 х ВГН, аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤3,0 х ВГН,
10. Отсутствие предшествующей терапии локализованного рака пищевода,
11. Рентгенологическая оценка опухоли за 21 день до начала лечения по RECIST версии 1.1 с помощью КТ органов грудной клетки, брюшной полости и таза,
12. Для пациенток детородного возраста отрицательный тест на беременность в течение 7 дней до начала приема исследуемого препарата,
13. Мужчины и женщины должны использовать адекватный контроль над рождаемостью во время исследования (когда это применимо). Женщины-участницы детородного возраста и мужчины-участники с партнерами детородного потенциала должны согласиться использовать высокоэффективный метод контроля над рождаемостью (т. е. частота наступления беременности менее 1% в год) в период лечения и в течение 5 и 7 мес у женщин и мужчин соответственно от последнего курса лечения. Мужчины должны воздерживаться от донорства спермы в этот же период. Методы контрацепции, которые при последовательном и правильном использовании приводят к низкой частоте неудач, включают такие методы, как комбинированная гормональная контрацепция, связанная с ингибированием овуляции (пероральная, интравагинальная, трансдермальная), гормональная контрацепция, содержащая только прогестагены. связанное с ингибированием овуляции (пероральное, инъекционное, имплантируемое), некоторые внутриматочные средства, внутриматочный гормон-высвобождающий стержень, истинное половое воздержание (когда это соответствует предпочтительному и обычному образу жизни участника), двусторонняя закупорка маточных труб или женский партнер, не способный к деторождению, или партнер-мужчина, перенесший вазэктомию. Женщины и их партнеры, использующие гормональные контрацептивы, также должны использовать барьерный метод, т. е. презерватив или окклюзионный колпачок (диафрагмальный или шейный/сводчатый колпачки). Женщина считается детородной, если она находится в постменархе, не достигла постменопаузального состояния (>12 непрерывные месяцы аменореи без установленной причины, кроме менопаузы), и не подвергся хирургической стерилизации (удаление яичников и/или матки),
14. Субъект готов предоставить ткань первичной опухоли (архивный или свежий образец биопсии), включая возможную биопсию перед лечением для анализа экспрессии PD-L1 и других корреляционных исследований биомаркеров.
15. Регистрация в национальной системе здравоохранения (включая PUMa - Protection Universelle Maladie)

Критерий исключения:

Не допускается к участию в клинических испытаниях, если сообщается об одном из следующих параметров:

1. Сопутствующая незапланированная противоопухолевая терапия (например, химиотерапия, молекулярная таргетная терапия, иммунотерапия),
2. Лечение любым исследуемым лекарственным средством в течение 28 дней до включения в исследование,
3. Обширное хирургическое вмешательство в течение 4 недель до начала исследуемого лечения,
4. Другое серьезное и неконтролируемое незлокачественное заболевание (включая активную инфекцию),
5. Другое сопутствующее или предшествующее злокачественное новообразование, за исключением: i/ адекватно пролеченного рака in situ шейки матки, ii/ базально- или плоскоклеточного рака кожи, iii/ рака в стадии полной ремиссии >5 лет,
6. Метастазы (стадия М) любой локализации,
7. Беременные или кормящие женщины,
8. Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ),
9. Активный вирус гепатита В (HBV, определяемый как наличие положительного теста на поверхностный антиген гепатита B [HBsAg] до включения) или вирус гепатита C (HCV). Примечание. Пациенты с перенесенной инфекцией ВГВ или разрешенной инфекцией ВГВ (определяемой как наличие отрицательного теста на HBsAg и положительного теста на антитела к коровому антигену гепатита В) имеют право на участие. Примечание. Пациенты с положительным результатом на антитела к ВГС имеют право на участие, только если ПЦР-тест отрицателен на РНК ВГС.
10. Больной под опекой или попечительством или под защитой правосудия.
11. Невозможность пройти медицинское сопровождение исследования по географическим, социальным или психиатрическим причинам.

Не подходит для иммунотерапии:

1. Аутоиммунные заболевания в анамнезе, включая, помимо прочего, тяжелую миастению, миозит, аутоиммунный гепатит, системную красную волчанку, ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника, тромбоз сосудов, связанный с антифосфолипидным синдромом, гранулематоз Вегенера, синдром Шегрена, синдром Гийена-Барре, рассеянный склероз, васкулит или гломерулонефрит; Примечание: Контролируемый сахарный диабет 1 типа при стабильном режиме инсулинотерапии может соответствовать требованиям.
2. История идиопатического легочного фиброза (включая пневмонит), лекарственно-индуцированного пневмонита, организующейся пневмонии (например, облитерирующего бронхиолита, криптогенной организующейся пневмонии) или признаки активного пневмонита при скрининговой визуализации органов грудной клетки,
3. Введение живой аттенуированной вакцины в течение 4 недель до начала лечения или ожидание того, что такая живая аттенуированная вакцина потребуется в течение оставшейся части исследования,
4. Предшествующее лечение агонистами CD137, терапевтическими антителами против CTLA4, анти-PD-1 или антиPD-L1 или агентами, воздействующими на пути,
5. Предшествующая аллогенная трансплантация костного мозга или предшествующая трансплантация паренхиматозных органов,
6. Лечение системными кортикостероидами или другими системными иммунодепрессантами (включая, помимо прочего, преднизолон, дексаметазон, циклофосфамид, азатиоприн, метотрексат, талидомид и препараты против фактора некроза опухоли) в течение 2 недель до начала адъювантной терапии или потребность в системной иммуносупрессивные препараты в течение оставшейся части исследования. При отсутствии активного аутоиммунного заболевания разрешены ингаляционные или местные стероиды и дозы заместительной терапии надпочечников > 10 мг эквивалента преднизолона в день.

Примечание. Пациенты, получившие системные иммунодепрессанты в малых дозах (например, однократную дозу дексаметазона от тошноты), могут быть включены в исследование после одобрения контакта с медицинскими работниками. Субъектам разрешается использовать местные, глазные, внутрисуставные, интраназальные и ингаляционные кортикостероиды (с минимальной системной абсорбцией).

Разрешены дозы заместительных стероидов для надпочечников, включая дозы >10 мг преднизолона в сутки. Короткий (менее 3 недель) курс кортикостероидов для профилактики (например, аллергия на контрастный краситель) или для лечения неаутоиммунных состояний (например, реакция гиперчувствительности замедленного типа, вызванная контактным аллергеном) допускается