Perioperační asociace imunoterapie (předoperační asociace nivolumabu a ipilimumabu, pooperační nivolumab samotný) u lokalizované mikrosatelitní nestability (MSI) a/nebo deficitní opravy nesouladu (dMMR) ezo-gastrického adenokarcinomu (NEONIPIGA)

Kritéria pro zařazení:

1. Podepsaný a datovaný informovaný souhlas,
2. Věk ≥18 let až ≤75 let,
3. Histologicky prokázaný nemetastazující adenokarcinom žaludku nebo eso-gastrické junkce T2 až T4, Nx, M0 po torakoabdominopelvické počítačové tomografii (CT) a echoendoskopii,
4. Subjekty musí být ochotné a schopné dodržovat plánované návštěvy, plán léčby, laboratorní testy, biopsie nádorů a další požadavky studie,
5. dMMR (exprese proteinu imunohistochemicky [ICH] a/nebo MSI polymerázovou řetězovou reakcí [PCR]), nádory MMR a/nebo MSI by měly být hodnoceny podle místních doporučení: ICH se dvěma (anti-MLH1 a anti-MSH2 nebo anti-MSH6 a antiPMS2) nebo čtyři protilátky (anti-MLH1, anti-MSH2, anti-MSH6 a anti-PMS2) a/nebo PCR (s PROMEGA: BAT-25, BAT-26, NR-21, NR-24 a NR-27) vyšetřovateli před screeningem, extinct MLH1 (+/- PMS2), MSH2 (+/- MSH6), MSH6, nebo proteinová exprese samotného PMS2 pomocí IHC (dMMR) a/nebo nádor s ≥ 2 nestabilními MSI -H markery na PCR: BAT25, BAT26, NR21, NR24 a NR27 (doporučuje se panel pentaplex),
6. Stav výkonnosti východní kooperativní onkologické skupiny (ECOG PS) 0-1, pro pacienty starší 70 let ECOG PS 0;
7. Hematologický stav: absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1,5 x 109/l; krevní destičky ≥100 x 109/l; hemoglobin ≥9 g/dl,
8. Přiměřená funkce ledvin: hladina kreatininu v séru <120 µM, clearance > 50 ml/min (Úprava diety při onemocnění ledvin [MDRD] nebo Cockcroft a Gault),
9. Přiměřená jaterní funkce: sérový bilirubin ≤ 1,5 x horní normální hranice (ULN), alkalická fosfatáza < 5 x ULN, alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 3,0 x ULN,
10. Žádná předchozí terapie pro lokalizovaný karcinom jícnu a žaludku,
11. Radiologické vyšetření tumoru do 21 dnů před zahájením léčby podle RECIST verze 1.1 pomocí CT hrudníku břicha a pánve,
12. U pacientek ve fertilním věku negativní těhotenský test do 7 dnů před zahájením léčby studovaným lékem,
13. Muži a ženy jsou povinni během studie používat přiměřenou antikoncepci (pokud je to možné), účastnice ve fertilním věku a mužští účastníci s partnerkami ve fertilním věku musí souhlasit s použitím vysoce účinné metody antikoncepce (tj. míra otěhotnění nižší než 1 % ročně) po dobu léčby a po dobu 5 a 7 měsíců, ženy a muži od posledního podání léčby. Muži se musí ve stejném období zdržet darování spermatu, Antikoncepční metody, které mají za následek nízkou míru selhání, pokud jsou používány důsledně a správně, zahrnují metody, jako je kombinovaná hormonální antikoncepce spojená s inhibicí ovulace (orální, intravaginální, transdermální), hormonální antikoncepce obsahující pouze gestagen spojené s inhibicí ovulace (orální, injekční, implantabilní), některými nitroděložními tělísky, nitroděložním kmenem uvolňujícím hormony, skutečnou sexuální abstinencí (pokud je v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem účastnice), bilaterální okluzí vejcovodů nebo žen partner, který není v plodném věku, nebo mužský partner, který prodělal vazektomii. Ženy a partnerky užívající hormonální antikoncepci musí také používat bariérovou metodu, tj. kondom nebo okluzivní čepici (bránici nebo cervikální čepice). nepřetržité měsíce amenorey bez jiné identifikované příčiny než menopauzy) a neprodělal chirurgickou sterilizaci (odstranění vaječníků a/nebo dělohy),
14. Subjekt ochotný vyhovět poskytnutí primární nádorové tkáně (archivní nebo čerstvý bioptický vzorek), včetně možné biopsie před léčbou pro analýzu exprese PD-L1 a další korelativní studie biomarkerů
15. Registrace v národním systému zdravotní péče (PUMA – včetně Protection Universelle Maladie)

Kritéria vyloučení:

Nezpůsobilé ke klinickému hodnocení, pokud je hlášen jeden z následujících parametrů:

1. Souběžná neplánovaná protinádorová léčba (např. chemoterapie, molekulárně cílená terapie, imunoterapie),
2. Léčba jakýmkoli hodnoceným léčivým přípravkem během 28 dnů před vstupem do studie,
3. velký chirurgický výkon do 4 týdnů před zahájením studijní léčby,
4. Jiná závažná a nekontrolovaná nemaligní onemocnění (včetně aktivní infekce),
5. Jiná souběžná nebo předchozí malignita, kromě: i/ adekvátně léčeného in-situ karcinomu děložního čípku, ii/ bazaliomu nebo spinocelulárního karcinomu kůže, iii/ rakoviny v kompletní remisi po dobu >5 let,
6. Metastázy (onemocnění ve stadiu M) bez ohledu na umístění,
7. Těhotné nebo kojící ženy,
8. Virus lidské imunodeficience (HIV),
9. Aktivní virus hepatitidy B (HBV, definovaný jako pozitivní test na povrchový antigen hepatitidy B [HBsAg] před zařazením) nebo virus hepatitidy C (HCV). Poznámka: Pacienti s prodělanou infekcí HBV nebo vyléčenou infekcí HBV (definovanou jako pacienti s negativním testem HBsAg a pozitivním testem na protilátky proti základnímu antigenu hepatitidy B) jsou způsobilí. Poznámka: Pacienti pozitivní na HCV protilátky jsou způsobilí pouze v případě, že je PCR testování negativní na HCV RNA
10. Pacient v opatrovnictví nebo poručnictví nebo pod ochranou spravedlnosti.
11. Nemožnost podrobit se lékařskému sledování studie z geografických, sociálních nebo psychiatrických důvodů.

Nevhodné pro imunoterapii:

1. Anamnéza autoimunitních onemocnění včetně, ale bez omezení na uvedené, myasthenia gravis, myositis, autoimunitní hepatitida, systémový lupus erythematodes, revmatoidní artritida, zánětlivé onemocnění střev, vaskulární trombóza spojená s antifosfolipidovým syndromem, Wegenerova granulomatóza, Sjögrenův syndrom, Guillain-Barrého syndrom, syndrom, roztroušená skleróza vaskulitida nebo glomerulonefritida, Poznámka: Anamnéza hypotyreózy související s autoimunitním onemocněním na stabilní dávce hormonu nahrazujícího štítnou žlázu může být vhodná. Poznámka: Může být vhodný kontrolovaný diabetes mellitus 1. typu na stabilním inzulínovém režimu.
2. Anamnéza idiopatické plicní fibrózy (včetně pneumonitidy), polékové pneumonitidy, organizující se pneumonie (tj. bronchiolitis obliterans, kryptogenní organizující se pneumonie) nebo známky aktivní pneumonitidy při screeningovém zobrazení hrudníku,
3. Aplikace živé oslabené vakcíny během 4 týdnů před zahájením léčby nebo se předpokládá, že taková živá oslabená vakcína bude vyžadována během zbytku studie,
4. Předchozí léčba agonisty CD137, terapeutickou protilátkou anti-CTLA4, anti-PD-1 nebo antiPD-L1 nebo látkami cílícími na dráhu,
5. Před alogenní transplantací kostní dřeně nebo předchozí transplantací pevných orgánů,
6. Léčba systémovými kortikosteroidy nebo jinými systémovými imunosupresivními léky (včetně, ale bez omezení, prednisonu, dexametazonu, cyklofosfamidu, azathioprinu, methotrexátu, thalidomidu a látek protinádorových nekrotizujících faktorů) během 2 týdnů před zahájením adjuvantní léčby nebo požadavku na systémovou léčbu imunosupresivní léky během zbytku studie. Inhalační nebo topické steroidy a adrenální substituční dávky > 10 mg denního ekvivalentu prednisonu jsou povoleny v nepřítomnosti aktivního autoimunitního onemocnění.

Poznámka: Pacienti, kteří dostávali akutní, nízké dávky, systémové imunosupresivní léky (např. jednorázová dávka dexametazonu na nevolnost), mohou být zařazeni do studie po schválení kontaktní osobou. Subjektům je povoleno použití topických, očních, intraartikulárních, intranazálních a inhalačních kortikosteroidů (s minimální systémovou absorpcí).

Jsou povoleny dávky steroidů pro náhradu nadledvin včetně dávek >10 mg prednisonu denně. Krátká (méně než 3 týdny) kúra kortikosteroidů pro profylaxi (např. alergie na kontrastní barviva) nebo k léčbě neautoimunitních stavů (např. hypersenzitivní reakce opožděného typu způsobená kontaktním alergenem) je povolena