Asociación Perioperatoria de Inmunoterapia (Asociación Preoperatoria de Nivolumab e Ipilimumab, Nivolumab Postoperatorio Solo) en Inestabilidad Localizada de Microsatélites (MSI) y/o Reparación Deficiente de Mismatch (dMMR) Adenocarcinoma eso-gástrico (NEONIPIGA)

Criterios de inclusión:

1. Consentimiento informado firmado y fechado,
2. Edad ≥18 años a ≤75 años de edad,
3. Adenocarcinoma gástrico no metastásico comprobado histológicamente o de la unión eso-gástrica T2 a T4, Nx, M0 después de tomografía computarizada (TC) toraco-abdominopélvica y ecoendoscopia,
4. Los sujetos deben estar dispuestos y ser capaces de cumplir con las visitas programadas, el programa de tratamiento, las pruebas de laboratorio, las biopsias de tumores y otros requisitos del estudio.
5. Los tumores dMMR (expresión de proteínas por inmunohistoquímica [ICH] y/o MSI por reacción en cadena de la polimerasa [PCR]), MMR y/o MSI deben evaluarse según las pautas locales: ICH con dos (anti-MLH1 y anti-MSH2 o anti-MSH6 , y antiPMS2) o cuatro anticuerpos (anti-MLH1, anti-MSH2, anti-MSH6 y anti-PMS2) y/o PCR (con PROMEGA: BAT-25, BAT-26, NR-21, NR-24 y NR-27) por los investigadores antes de la selección, expresión de proteína extinta de MLH1 (+/- PMS2), MSH2 (+/- MSH6), MSH6 o PMS2 por IHC (dMMR), y/o tumor con ≥ 2 MSI inestables -Marcadores H en PCR: BAT25, BAT26, NR21, NR24 y NR27 (se recomienda panel pentaplex),
6. El estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG PS) 0-1, para pacientes mayores de 70 años ECOG PS de 0;
7. Estado hematológico: recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1,5 x 109/L; plaquetas ≥100 x 109/L; hemoglobina ≥9 g/dL,
8. Función renal adecuada: nivel de creatinina sérica < 120 µM, aclaramiento > 50 ml/min (Modification of the Diet in Renal Disease [MDRD] o Cockcroft and Gault),
9. Función hepática adecuada: bilirrubina sérica ≤1,5 ​​x límite superior normal (ULN), fosfatasa alcalina <5 x ULN, alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤3,0 x ULN,
10. Sin tratamiento previo para el cáncer eso-gástrico localizado,
11. Evaluación radiológica del tumor dentro de los 21 días previos al inicio del tratamiento según RECIST versión 1.1 por TAC de Tórax, Abdomen y Pelvis,
12. Para pacientes mujeres en edad fértil, prueba de embarazo negativa dentro de los 7 días antes de comenzar el fármaco del estudio,
13. Los hombres y las mujeres deben usar un método anticonceptivo adecuado durante el estudio (cuando corresponda). Las participantes femeninas en edad fértil y los participantes masculinos con parejas en edad fértil deben aceptar usar un método anticonceptivo altamente efectivo (es decir, tasa de embarazo de menos de 1% por año) durante el período de tratamiento y durante 5 y 7 meses, mujeres y hombres, respectivamente, desde la última administración del tratamiento. Los hombres deben abstenerse de donar esperma durante este mismo período. Los métodos anticonceptivos que dan como resultado una baja tasa de fracaso cuando se usan de manera constante y correcta incluyen métodos como la anticoncepción hormonal combinada asociada con la inhibición de la ovulación (oral, intravaginal, transdérmica), la anticoncepción hormonal de progestágeno solo asociado con la inhibición de la ovulación (oral, inyectable, implantable), algunos dispositivos intrauterinos, vástago intrauterino liberador de hormonas, verdadera abstinencia sexual (cuando esto está en consonancia con el estilo de vida preferido y habitual de la participante), oclusión tubárica bilateral o una mujer pareja que no está en edad fértil o una pareja masculina que se ha hecho una vasectomía. Las mujeres y las parejas femeninas que usan anticonceptivos hormonales también deben usar un método de barrera, es decir, condón o capuchón oclusivo (diafragma o capuchón cervical/bóveda). Se considera que una mujer está en edad fértil si es posmenárquica, no ha alcanzado un estado posmenopáusico (>12 meses continuos de amenorrea sin otra causa identificada que la menopausia), y no se ha sometido a esterilización quirúrgica (extirpación de ovarios y/o útero),
14. Sujeto dispuesto a cumplir para proporcionar tejido tumoral primario (muestra de biopsia fresca o de archivo), incluida una posible biopsia previa al tratamiento para el análisis de expresión de PD-L1 y otros estudios correlativos de biomarcadores
15. Registro en un Sistema Nacional de Salud (PUMa - Protection Universelle Maladie incluida)

Criterio de exclusión:

No elegible para ensayo clínico si se informa uno de los siguientes parámetros:

1. Terapia antitumoral no planificada concomitante (p. quimioterapia, terapia molecular dirigida, inmunoterapia),
2. Tratamiento con cualquier medicamento en investigación dentro de los 28 días anteriores al ingreso al estudio,
3. Procedimiento quirúrgico mayor dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio,
4. Otra enfermedad no maligna grave y no controlada (incluida la infección activa),
5. Otras neoplasias malignas concomitantes o previas, excepto: i/ carcinoma de cuello uterino in situ tratado adecuadamente, ii/ carcinoma de células basales o de células escamosas de la piel, iii/ cáncer en remisión completa durante >5 años,
6. Metástasis (enfermedad en estadio M) cualquiera que sea la ubicación,
7. Mujeres embarazadas o lactantes,
8. Virus de la inmunodeficiencia humana (VIH),
9. Virus de la hepatitis B activo (VHB, definido como tener una prueba de antígeno de superficie de hepatitis B [HBsAg] positiva antes de la inclusión) o virus de la hepatitis C (VHC). Nota: Los pacientes con infección previa por VHB o infección por VHB resuelta (definida como tener una prueba negativa de HBsAg y una prueba positiva de anticuerpos contra el antígeno central de la hepatitis B) son elegibles. Nota: Los pacientes positivos para anticuerpos contra el VHC son elegibles solo si la prueba de PCR es negativa para el ARN del VHC.
10. Paciente bajo tutela o tutela o bajo el amparo de la justicia.
11. Imposibilidad de someterse al seguimiento médico del estudio por motivos geográficos, sociales o psiquiátricos.

No elegible para inmunoterapia:

1. Antecedentes de enfermedades autoinmunes que incluyen, entre otras, miastenia grave, miositis, hepatitis autoinmune, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, trombosis vascular asociada con el síndrome antifosfolípido, granulomatosis de Wegener, síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain-Barré, esclerosis múltiple, vasculitis, o glomerulonefritis, Nota: Los antecedentes de hipotiroidismo autoinmune relacionado con una dosis estable de hormona de reemplazo tiroidea pueden ser elegibles. Nota: La diabetes mellitus tipo 1 controlada con un régimen de insulina estable puede ser elegible.
2. Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática (incluida la neumonitis), neumonitis inducida por fármacos, neumonía organizada (es decir, bronquiolitis obliterante, neumonía organizada criptogénica) o evidencia de neumonitis activa en las imágenes de tórax de detección,
3. Administración de una vacuna viva atenuada dentro de las 4 semanas previas al inicio del tratamiento o anticipación de que se requerirá dicha vacuna viva atenuada durante el resto del estudio,
4. Tratamiento previo con agonistas de CD137, anticuerpos terapéuticos anti-CTLA4, anti-PD-1 o antiPD-L1 o agentes dirigidos a vías,
5. Trasplante alogénico previo de médula ósea o trasplante previo de órgano sólido,
6. Tratamiento con corticosteroides sistémicos u otros medicamentos inmunosupresores sistémicos (incluidos, entre otros, prednisona, dexametasona, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida y agentes antifactor de necrosis tumoral) dentro de las 2 semanas previas al inicio del tratamiento adyuvante o la necesidad de tratamiento sistémico medicamentos inmunosupresores durante el resto del estudio. Los esteroides inhalados o tópicos y las dosis de reemplazo suprarrenal >10 mg diarios de equivalentes de prednisona están permitidos en ausencia de enfermedad autoinmune activa.

Nota: Los pacientes que han recibido medicamentos inmunosupresores sistémicos agudos en dosis bajas (p. ej., una dosis única de dexametasona para las náuseas) pueden inscribirse en el estudio después de la aprobación del contacto médico. Se permite a los sujetos el uso de corticosteroides tópicos, oculares, intraarticulares, intranasales e inhalatorios (con absorción sistémica mínima).

Se permiten dosis de esteroides de reemplazo suprarrenal, incluidas dosis >10 mg diarios de prednisona. Un curso breve (menos de 3 semanas) de corticosteroides para la profilaxis (p. alergia a los medios de contraste) o para el tratamiento de enfermedades no autoinmunes (p. reacción de hipersensibilidad de tipo retardado causada por un alérgeno de contacto) está permitida