Association péri-opératoire d'immunothérapie (Association pré-opératoire de Nivolumab et Ipilimumab, Nivolumab seul post-opératoire) dans les adénocarcinomes oeso-gastriques à instabilité localisée des microsatellites (MSI) et/ou à réparation déficiente des mésappariements (dMMR) (NEONIPIGA)

Critère d'intégration:

1. Consentement éclairé signé et daté,
2. Âge ≥18 ans à ≤75 ans,
3. Adénocarcinome gastrique non métastatique prouvé histologiquement ou de la jonction œso-gastrique T2 à T4, Nx, M0 après tomodensitométrie (TDM) thoraco-abdominopelvienne et écho-endoscopie,
4. Les sujets doivent être disposés et capables de se conformer aux visites prévues, au calendrier de traitement, aux tests de laboratoire, aux biopsies tumorales et aux autres exigences de l'étude,
5. Les tumeurs dMMR (expression de protéines par immunohistochimie [ICH] et/ou MSI par réaction en chaîne par polymérase [PCR]), MMR et/ou MSI doivent être évaluées conformément aux directives locales : ICH avec deux (anti-MLH1 et anti-MSH2 ou anti-MSH6 , et antiPMS2) ou quatre anticorps (anti-MLH1, anti-MSH2, anti-MSH6 et anti-PMS2) et/ou PCR (avec PROMEGA : BAT-25, BAT-26, NR-21, NR-24 et NR-27) par les investigateurs avant le dépistage, Extinct MLH1 (+/- PMS2), MSH2 (+/- MSH6), MSH6 ou PMS2 seul expression de la protéine par IHC (dMMR), et/ou tumeur avec ≥ 2 MSI instables -Marqueurs H en PCR : BAT25, BAT26, NR21, NR24 et NR27 (le panel pentaplex est recommandé),
6. Le statut de performance du Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) 0-1, pour les patients de plus de 70 ans ECOG PS de 0 ;
7. Statut hématologique : nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥1,5 x 109/L ; plaquettes ≥100 x 109/L ; hémoglobine ≥9 g/dL,
8. Fonction rénale adéquate : taux de créatinine sérique < 120 µM, clairance > 50 ml/min (Modification of the Diet in Renal Disease [MDRD] ou Cockcroft et Gault),
9. Fonction hépatique adéquate : bilirubine sérique ≤ 1,5 x la limite normale supérieure (LSN), phosphatase alcaline < 5 x LSN, alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) ≤ 3,0 x LSN,
10. Absence de traitement antérieur pour un cancer oeso-gastrique localisé,
11. Bilan tumoral radiologique dans les 21 jours précédant le début du traitement selon RECIST version 1.1 par TDM Thorax Abdomen Pelvis,
12. Pour les patientes en âge de procréer, test de grossesse négatif dans les 7 jours précédant le début du médicament à l'étude,
13. Les hommes et les femmes sont tenus d'utiliser une méthode contraceptive adéquate pendant l'étude (le cas échéant). Les participantes en âge de procréer et les participants masculins ayant des partenaires en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception très efficace (c'est-à-dire un taux de grossesse inférieur à 1% par an) pendant la période de traitement et pendant 5 et 7 mois, respectivement femme et homme, à partir de la dernière administration du traitement. Les hommes doivent s'abstenir de donner du sperme pendant cette même période. Les méthodes contraceptives qui entraînent un faible taux d'échec lorsqu'elles sont utilisées de manière cohérente et correcte comprennent des méthodes telles que la contraception hormonale combinée associée à une inhibition de l'ovulation (orale, intravaginale, transdermique), la contraception hormonale progestative seule. associée à une inhibition de l'ovulation (orale, injectable, implantable), à ​​certains dispositifs intra-utérins, à une tige libérant des hormones intra-utérines, à une véritable abstinence sexuelle (lorsque cela est conforme au mode de vie préféré et habituel du participant), à une occlusion tubaire bilatérale ou à une femme partenaire qui n'est pas en âge de procréer ou un partenaire masculin qui a subi une vasectomie. Les femmes et les partenaires féminines utilisant des contraceptifs hormonaux doivent également utiliser une méthode de barrière, c'est-à-dire un préservatif ou une cape occlusive (diaphragme ou cape cervicale). mois continus d'aménorrhée sans cause identifiée autre que la ménopause), et n'ayant pas subi de stérilisation chirurgicale (ablation des ovaires et/ou de l'utérus),
14. Sujet disposé à se conformer pour fournir du tissu tumoral primaire (échantillon d'archive ou de biopsie frais), y compris une éventuelle biopsie avant le traitement pour l'analyse de l'expression de PD-L1 et d'autres études corrélatives de biomarqueurs
15. Inscription dans un Système National de Santé (PUMa - Protection Universelle Maladie incluse)

Critère d'exclusion:

Non éligible à l'essai clinique si l'un des paramètres suivants est signalé :

1. Traitement antitumoral non planifié concomitant (par ex. chimiothérapie, thérapie moléculaire ciblée, immunothérapie),
2. Traitement avec tout médicament expérimental dans les 28 jours précédant l'entrée à l'étude,
3. Intervention chirurgicale majeure dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l'étude,
4. Autre maladie non maligne grave et non maîtrisée (y compris infection active),
5. Autre tumeur maligne concomitante ou antérieure, sauf : i/ carcinome in situ du col de l'utérus correctement traité, ii/ carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau, iii/ cancer en rémission complète depuis > 5 ans,
6. Métastases (maladie de stade M) quelle que soit la localisation,
7. Femmes enceintes ou allaitantes,
8. Virus de l'immunodéficience humaine (VIH),
9. Virus de l'hépatite B actif (VHB, défini comme ayant un test positif de l'antigène de surface de l'hépatite B [HBsAg] avant l'inclusion) ou virus de l'hépatite C (VHC). Remarque : Les patients ayant déjà eu une infection par le VHB ou une infection par le VHB résolue (définie comme ayant un test HBsAg négatif et un test positif d'anticorps contre l'antigène central de l'hépatite B) sont éligibles. Remarque : Les patients positifs pour les anticorps du VHC ne sont éligibles que si le test PCR est négatif pour l'ARN du VHC
10. Patient sous tutelle ou curatelle ou sous la protection de la justice.
11. Impossibilité de se soumettre au suivi médical de l'étude pour des raisons géographiques, sociales ou psychiatriques.

Non éligible à l'immunothérapie :

1. Antécédents de maladie auto-immune, y compris, mais sans s'y limiter, myasthénie grave, myosite, hépatite auto-immune, lupus érythémateux disséminé, polyarthrite rhumatoïde, maladie intestinale inflammatoire, thrombose vasculaire associée au syndrome des antiphospholipides, granulomatose de Wegener, syndrome de Sjögren, syndrome de Guillain-Barré, sclérose en plaques, vascularite, ou glomérulonéphrite, Remarque : Des antécédents d'hypothyroïdie d'origine auto-immune sous dose stable d'hormone de remplacement de la thyroïde peuvent être éligibles. Remarque : Un diabète sucré de type 1 contrôlé sous insuline stable peut être éligible.
2. Antécédents de fibrose pulmonaire idiopathique (y compris pneumonite), de pneumonite d'origine médicamenteuse, de pneumonie organisée (c.
3. Administration d'un vaccin vivant atténué dans les 4 semaines précédant le début du traitement ou anticipation qu'un tel vaccin vivant atténué sera nécessaire pendant le reste de l'étude,
4. Traitement antérieur par des agonistes du CD137, des anticorps thérapeutiques anti-CTLA4, anti-PD-1 ou antiPD-L1 ou des agents ciblant la voie,
5. Antécédents de greffe allogénique de moelle osseuse ou d'organe solide antérieur,
6. Traitement avec des corticostéroïdes systémiques ou d'autres médicaments immunosuppresseurs systémiques (y compris, mais sans s'y limiter, la prednisone, la dexaméthasone, le cyclophosphamide, l'azathioprine, le méthotrexate, la thalidomide et les agents anti-facteur de nécrose tumorale) dans les 2 semaines précédant le début du traitement adjuvant, ou nécessité d'un traitement systémique médicaments immunosuppresseurs pendant le reste de l'étude. Les stéroïdes inhalés ou topiques et les doses de remplacement surrénalien > 10 mg d'équivalents quotidiens de prednisone sont autorisés en l'absence de maladie auto-immune active.

Remarque : Les patients qui ont reçu des médicaments immunosuppresseurs systémiques aigus à faible dose (par exemple, une dose unique de dexaméthasone pour les nausées) peuvent être inclus dans l'étude après l'approbation du contact médical. Les sujets sont autorisés à utiliser des corticostéroïdes topiques, oculaires, intra-articulaires, intranasaux et par inhalation (avec une absorption systémique minimale).

Des doses de stéroïdes de remplacement surrénalien, y compris des doses > 10 mg de prednisone par jour, sont autorisées. Une brève cure (moins de 3 semaines) de corticostéroïdes pour la prophylaxie (par ex. allergie aux produits de contraste) ou pour le traitement de maladies non auto-immunes (par ex. réaction d'hypersensibilité de type retardé causée par un allergène de contact) est autorisée