Okołooperacyjne skojarzenie immunoterapii (przedoperacyjne skojarzenie niwolumabu i ipilimumabu, pooperacyjny sam niwolumab) w miejscowej niestabilności mikrosatelitarnej (MSI) i/lub naprawie niedoboru niedopasowania (dMMR) gruczolakoraka przewodu pokarmowego (NEONIPIGA)

Kryteria przyjęcia:

1. Podpisana i opatrzona datą świadoma zgoda,
2. Wiek ≥18 lat do ≤75 lat,
3. Potwierdzony histologicznie gruczolakorak żołądka bez przerzutów lub połączenia przełykowo-żołądkowego T2 do T4, Nx, M0 po tomografii komputerowej (CT) klatki piersiowej i miednicy mniejszej oraz echo-endoskopii,
4. Uczestnicy muszą być chętni i zdolni do przestrzegania zaplanowanych wizyt, harmonogramu leczenia, badań laboratoryjnych, biopsji guza i innych wymagań badania,
5. dMMR (ekspresja białek metodą immunohistochemiczną [ICH] i/lub MSI metodą łańcuchowej reakcji polimerazy [PCR]), nowotwory MMR i/lub MSI należy oceniać zgodnie z lokalnymi wytycznymi: ICH z dwoma (anty-MLH1 i anty-MSH2 lub anty-MSH6 i antyPMS2) lub czterech przeciwciał (anty-MLH1, anty-MSH2, anty-MSH6 i anty-PMS2) i/lub PCR (z PROMEGA: BAT-25, BAT-26, NR-21, NR-24 i NR-27) przez badaczy przed badaniem przesiewowym, Ekspresja białka wymarłego MLH1 (+/- PMS2), MSH2 (+/- MSH6), MSH6 lub samego PMS2 przez IHC (dMMR) i/lub nowotwór z ≥ 2 niestabilnymi MSI -markery H w PCR: BAT25, BAT26, NR21, NR24 i NR27 (zalecany panel pentaplex),
6. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) 0-1, dla pacjentów powyżej 70 lat ECOG PS 0;
7. Stan hematologiczny: bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥1,5 x 109/l; płytki krwi ≥100 x 109/l; hemoglobina ≥9 g/dl,
8. Prawidłowa czynność nerek: stężenie kreatyniny w surowicy <120 µM, klirens > 50 ml/min (Modyfikacja diety w chorobach nerek [MDRD] lub Cockcroft i Gault),
9. Właściwa czynność wątroby: bilirubina w surowicy ≤1,5 ​​x górna granica normy (GGN), fosfataza zasadowa <5 x GGN, aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) ≤3,0 x GGN,
10. Brak wcześniejszego leczenia miejscowego raka oeso-żołądka,
11. Ocena radiologiczna guza w ciągu 21 dni przed rozpoczęciem leczenia wg RECIST wersja 1.1 za pomocą TK klatki piersiowej, brzucha i miednicy,
12. w przypadku pacjentek w wieku rozrodczym negatywny wynik testu ciążowego w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem przyjmowania badanego leku,
13. Mężczyźni i kobiety są zobowiązani do stosowania odpowiedniej kontroli urodzeń podczas badania (jeśli ma to zastosowanie). Kobiety w wieku rozrodczym oraz mężczyźni z partnerami w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie wysoce skutecznej metody kontroli urodzeń (tj. odsetek ciąż poniżej 1% rocznie) w okresie leczenia oraz w ciągu 5 i 7 miesięcy odpowiednio kobiety i mężczyzn od ostatniego podania leku. Mężczyźni muszą powstrzymać się od oddawania nasienia w tym samym okresie. Do metod antykoncepcji, które przy konsekwentnym i prawidłowym stosowaniu skutkują niskim odsetkiem niepowodzeń, należą metody, takie jak złożona antykoncepcja hormonalna związana z hamowaniem owulacji (doustna, dopochwowa, przezskórna), antykoncepcja hormonalna zawierająca wyłącznie progestagen związane z hamowaniem owulacji (doustne, do wstrzykiwania, wszczepialne), niektóre wkładki wewnątrzmaciczne, trzpień uwalniający hormony wewnątrzmaciczne, prawdziwa abstynencja seksualna (jeśli jest to zgodne z preferowanym i zwykłym stylem życia uczestniczki), obustronna niedrożność jajowodów lub kobieta partnera, który nie może zajść w ciążę lub partnera, który przeszedł wazektomię. Kobiety i partnerki stosujące hormonalne środki antykoncepcyjne muszą również stosować metodę mechaniczną, tj. prezerwatywę lub kapturek okluzyjny (diafragma lub kapturki dopochwowe). Kobieta jest uważana za zdolną do zajścia w ciążę, jeśli jest po menarche, nie osiągnęła stanu pomenopauzalnego (>12 ciągłych miesięcy braku miesiączki bez zidentyfikowanej przyczyny innej niż menopauza) i nie została poddana sterylizacji chirurgicznej (usunięcie jajników i/lub macicy),
14. Pacjent wyraża zgodę na dostarczenie pierwotnej tkanki guza (archiwalnej lub świeżej próbki z biopsji), w tym ewentualnej biopsji przed leczeniem w celu analizy ekspresji PD-L1 i innych badań korelacyjnych biomarkerów
15. Rejestracja w Narodowym Systemie Opieki Zdrowotnej (w tym PUMa - Protection Universelle Maladie)

Kryteria wyłączenia:

Nie kwalifikuje się do badania klinicznego, jeśli zgłaszany jest jeden z następujących parametrów:

1. Jednoczesna nieplanowana terapia przeciwnowotworowa (np. chemioterapia, terapia celowana molekularnie, immunoterapia),
2. Leczenie jakimkolwiek badanym produktem leczniczym w ciągu 28 dni przed włączeniem do badania,
3. Poważny zabieg chirurgiczny w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania,
4. Inna poważna i niekontrolowana choroba niezłośliwa (w tym czynne zakażenie),
5. Inny współistniejący lub przebyty nowotwór złośliwy, z wyjątkiem: i/ odpowiednio leczonego raka in situ szyjki macicy, ii/ raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry, iii/ raka w całkowitej remisji powyżej 5 lat,
6. Przerzuty (choroba w stadium M) niezależnie od lokalizacji,
7. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią,
8. ludzki wirus niedoboru odporności (HIV),
9. Aktywny wirus zapalenia wątroby typu B (HBV, definiowany jako pozytywny wynik testu na antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B [HBsAg] przed włączeniem) lub wirus zapalenia wątroby typu C (HCV). Uwaga: Kwalifikują się pacjenci z przebytym zakażeniem HBV lub uleczonym zakażeniem HBV (zdefiniowanym jako posiadający ujemny wynik testu HBsAg i dodatni wynik testu na przeciwciała przeciw rdzeniowemu wirusowi zapalenia wątroby typu B). Uwaga: Pacjenci z wynikiem pozytywnym na przeciwciała HCV kwalifikują się tylko wtedy, gdy wynik testu PCR na obecność RNA HCV jest ujemny
10. Pacjent na kurateli lub kurateli lub pod ochroną wymiaru sprawiedliwości.
11. Niemożność poddania się obserwacji medycznej badania z przyczyn geograficznych, społecznych lub psychiatrycznych.

Niekwalifikujący się do immunoterapii:

1. Choroba autoimmunologiczna w wywiadzie, w tym między innymi myasthenia gravis, zapalenie mięśni, autoimmunologiczne zapalenie wątroby, toczeń rumieniowaty układowy, reumatoidalne zapalenie stawów, choroba zapalna jelit, zakrzepica naczyń związana z zespołem antyfosfolipidowym, ziarniniakowatość Wegenera, zespół Sjögrena, zespół Guillain-Barré, stwardnienie rozsiane, zapalenie naczyń lub zapalenie kłębuszków nerkowych. Uwaga: niedoczynność tarczycy pochodzenia autoimmunologicznego związana ze stałą dawką hormonu tarczycy może się kwalifikować. Uwaga: Kontrolowana cukrzyca typu 1 ze stabilnym schematem insuliny może się kwalifikować.
2. Historia idiopatycznego zwłóknienia płuc (w tym zapalenia płuc), polekowego zapalenia płuc, organizującego się zapalenia płuc (tj.
3. podanie żywej, atenuowanej szczepionki w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia lub przewidywanie, że taka żywa atenuowana szczepionka będzie wymagana przez pozostałą część badania,
4. Wcześniejsze leczenie agonistami CD137, przeciwciałami terapeutycznymi anty-CTLA4, anty-PD-1 lub antyPD-L1 lub środkami ukierunkowanymi na szlak,
5. przebyty allogeniczny przeszczep szpiku kostnego lub przebyty przeszczep narządu miąższowego,
6. Leczenie kortykosteroidami o działaniu ogólnoustrojowym lub innymi lekami immunosupresyjnymi o działaniu ogólnoustrojowym (w tym między innymi prednizonem, deksametazonem, cyklofosfamidem, azatiopryną, metotreksatem, talidomidem i czynnikami martwicy nowotworów) w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem leczenia uzupełniającego lub konieczność ogólnoustrojowego leczenia leki immunosupresyjne przez pozostałą część badania. Wziewne lub miejscowe steroidy i nadnercza w dawce równoważnej >10 mg prednizonu na dobę są dozwolone w przypadku braku aktywnej choroby autoimmunologicznej.

Uwaga: Pacjenci, którzy otrzymali krótkoterminowe, ogólnoustrojowe leki immunosupresyjne w małej dawce (np. jednorazową dawkę deksametazonu na nudności), mogą zostać włączeni do badania po zatwierdzeniu przez osobę kontaktową medyczną. Osobnikom wolno stosować kortykosteroidy miejscowe, do oczu, dostawowo, donosowo i wziewnie (przy minimalnym wchłanianiu ogólnoustrojowym).

Dozwolone są dawki steroidów zastępujących nadnercza, w tym dawki >10 mg prednizonu na dobę. Krótki (mniej niż 3 tygodnie) kurs kortykosteroidów profilaktycznie (np. alergia na barwnik kontrastowy) lub w leczeniu chorób nieautoimmunologicznych (np. reakcja nadwrażliwości typu późnego wywołana alergenem kontaktowym).