Perioperative Association of Immunotherapy (Pre-operative Association of Nivolumab and Ipilimumab, Postoperative Nivolumab Alone) paikallisen mikrosatelliitin epävakauden (MSI) ja/tai puutteellisen yhteensopimattomuuden korjauksen (dMMR) yhteydessä mahalaukun adenokarsinoomassa (NEONIPIGA)

Sisällyttämiskriteerit:

1. Allekirjoitettu ja päivätty tietoinen suostumus,
2. Ikä ≥ 18 vuotta ≤ 75 vuotta,
3. Histologisesti todistettu ei-metastaattinen mahalaukun adenokarsinooma tai mahalaukun risteyksen T2-T4, Nx, M0 thorako-vatsalihasten tietokonetomografian (CT) ja echo-endoskopian jälkeen,
4. Tutkittavien on oltava halukkaita ja kyettävä noudattamaan suunniteltuja käyntejä, hoitoaikataulua, laboratoriotutkimuksia, kasvainbiopsioita ja muita tutkimuksen vaatimuksia,
5. dMMR (proteiiniekspressio immunohistokemialla [ICH] ja/tai MSI polymeraasiketjureaktiolla [PCR]), MMR- ja/tai MSI-kasvaimet tulee arvioida paikallisten ohjeiden mukaisesti: ICH kahdella (anti-MLH1 ja anti-MSH2 tai anti-MSH6 ja anti-PMS2) tai neljä vasta-ainetta (anti-MLH1, anti-MSH2, anti-MSH6 ja anti-PMS2) ja/tai PCR (PROMEGA:lla: BAT-25, BAT-26, NR-21, NR-24 ja NR-27) tutkijoiden ennen seulontaa, sukupuuttoon kuollut MLH1 (+/- PMS2), MSH2 (+/- MSH6), MSH6 tai pelkkä PMS2 proteiinin ilmentyminen IHC:llä (dMMR) ja/tai kasvain, jolla on ≥ 2 epästabiili MSI -H-merkit PCR:ssä: BAT25, BAT26, NR21, NR24 ja NR27 (pentaplex-paneelia suositellaan),
6. East Cooperative Oncology Group Performance Status (ECOG PS) 0-1, yli 70-vuotiaille potilaille ECOG PS 0;
7. Hematologinen tila: absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥1,5 x 109/l; verihiutaleet ≥100 x 109/l; hemoglobiini ≥9 g/dl,
8. Riittävä munuaisten toiminta: seerumin kreatiniinitaso <120 µM, puhdistuma > 50 ml/min (ruokavalion muuttaminen munuaissairaudessa [MDRD] tai Cockcroft ja Gault),
9. Riittävä maksan toiminta: seerumin bilirubiini ≤ 1,5 x normaalin yläraja (ULN), alkalinen fosfataasi < 5 x ULN, alaniiniaminotransferaasi (ALT) ja aspartaattiaminotransferaasi (AST) ≤ 3,0 x ULN,
10. Ei aikaisempaa hoitoa paikalliseen mahasyövän hoitoon,
11. Radiologinen kasvainarviointi 21 päivän sisällä ennen hoidon aloittamista RECIST-version 1.1 mukaisesti rinnan vatsan ja lantion CT:llä,
12. Hedelmällisessä iässä oleville naispotilaille negatiivinen raskaustesti 7 päivän sisällä ennen tutkimuslääkkeen aloittamista,
13. Miesten ja naisten on käytettävä asianmukaista ehkäisyä tutkimuksen aikana (tarvittaessa). Hedelmällisessä iässä olevien naispuolisten osallistujien ja miespuolisten osallistujien, joilla on hedelmällisessä iässä olevia kumppaneita, on suostuttava käyttämään erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää (eli raskausluku on pienempi kuin 1 % vuodessa) hoidon aikana ja 5 ja 7 kuukauden aikana, naiset ja miehet, vastaavasti, viimeisestä hoitokerrasta. Miesten on pidättäydyttävä luovuttamasta siittiöitä tänä aikana. Ehkäisymenetelmiä, jotka johtavat alhaiseen epäonnistumisprosenttiin, kun niitä käytetään johdonmukaisesti ja oikein, ovat menetelmät, kuten ovulaation estoon liittyvä hormonaalinen ehkäisy (oraalinen, intravaginaalinen, transdermaalinen), pelkkää progestiinia sisältävä hormonaalinen ehkäisy liittyy ovulaation estoon (suun kautta, ruiskeena, implantoitaviin), joihinkin kohdunsisäisiin välineisiin, kohdunsisäiseen hormoneja vapauttavaan varsi, todellinen seksuaalinen pidättyvyys (kun tämä on osallistujan suosiman ja tavanomaisen elämäntavan mukaista), molemminpuolinen munanjohtimien tukos tai nainen kumppani, joka ei ole hedelmällisessä iässä, tai mieskumppani, jolle on tehty vasektomia. Hormonaalista ehkäisyä käyttävien naisten ja naispuolisten kumppanien on myös käytettävä estemenetelmää, eli kondomia tai okklusiivista korkkia (pallea tai kohdunkaulan/holvikorkki). Naisen katsotaan olevan hedelmällisessä iässä, jos hän on postmenarkeaalinen, ei ole saavuttanut postmenopausaalista tilaa (>12). jatkuvia kuukausia kuukautisia ilman muuta tunnistettua syytä kuin vaihdevuodet) eikä hänelle ole tehty kirurgista sterilointia (munasarjojen ja/tai kohdun poisto),
14. Koehenkilö, joka haluaa noudattaa vaatimuksia toimittaakseen primaarisen kasvainkudoksen (arkistoitu tai tuore biopsianäyte), mukaan lukien mahdollinen hoitoa edeltävä biopsia PD-L1-ekspressioanalyysiä ja muita biomarkkerikorrelatiivisia tutkimuksia varten
15. Rekisteröityminen kansalliseen terveydenhuoltojärjestelmään (PUMa - Protection Universelle Maladie mukana)

Poissulkemiskriteerit:

Ei oikeutettu kliiniseen tutkimukseen, jos jokin seuraavista parametreista ilmoitetaan:

1. Samanaikainen suunnittelematon kasvainten vastainen hoito (esim. kemoterapia, molekyylikohdennettu hoito, immunoterapia),
2. Hoito millä tahansa tutkimuslääkkeellä 28 päivän kuluessa ennen tutkimukseen tuloa,
3. Suuri kirurginen toimenpide 4 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista,
4. Muu vakava ja hallitsematon ei-pahanlaatuinen sairaus (mukaan lukien aktiivinen infektio),
5. Muu samanaikainen tai aikaisempi pahanlaatuinen kasvain, paitsi: i/ riittävästi hoidettu kohdunkaulan in situ karsinooma, ii/ ihon tyvi- tai levyepiteelisyöpä, iii/ syöpä täydellisessä remissiossa yli 5 vuotta,
6. Etäpesäkkeet (M-vaiheen sairaus) sijainnista riippumatta,
7. Raskaana olevat tai imettävät naiset,
8. Ihmisen immuunikatovirus (HIV),
9. Aktiivinen hepatiitti B -virus (HBV, jolla on positiivinen hepatiitti B -pinta-antigeeni [HBsAg] -testi ennen sisällyttämistä) tai hepatiitti C -virus (HCV). Huomautus: Potilaat, joilla on aiempi HBV-infektio tai parantunut HBV-infektio (määritelty siten, että HBsAg-testi on negatiivinen ja hepatiitti B:n ydinantigeenivasta-ainetesti on positiivinen) ovat kelvollisia. Huomautus: HCV-vasta-ainepositiiviset potilaat ovat kelvollisia vain, jos PCR-testi on negatiivinen HCV-RNA:n suhteen
10. Potilas, joka on holhouksessa tai holhouksessa tai oikeuden suojeluksessa.
11. Maantieteellisistä, sosiaalisista tai psykiatrisista syistä mahdotonta suostua tutkimuksen lääketieteelliseen seurantaan.

Ei kelpaa immunoterapiaan:

1. Aiempi autoimmuunisairaus, mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta myasthenia gravis, myosiitti, autoimmuunihepatiitti, systeeminen lupus erythematosus, nivelreuma, tulehduksellinen suolistosairaus, antifosfolipidioireyhtymään liittyvä verisuonitukos, Wegenerin granulomatoosi, Sjögrenin oireyhtymä, Guillain-Barrén oireyhtymä, MS-tauti vaskuliitti tai munuaiskerästulehdus, Huomautus: Aiemmin autoimmuuniperäinen kilpirauhasen vajaatoiminta, joka on annettu vakaalla annoksella kilpirauhasen korvaushormonia, voi olla kelvollinen. Huomautus: Kontrolloitu tyypin 1 diabetes mellitus vakaalla insuliinihoito-ohjelmalla saattaa olla kelvollinen.
2. Aiempi idiopaattinen keuhkofibroosi (mukaan lukien pneumoniitti), lääkkeiden aiheuttama keuhkokuume, organisoiva keuhkokuume (eli keuhkoputkentulehdus, kryptogeeninen organisoituva keuhkokuume) tai näyttöä aktiivisesta keuhkotulehduksesta rintakehän kuvantamisen seulonnassa,
3. Elävän, heikennetyn rokotteen antaminen 4 viikon sisällä ennen hoidon aloittamista tai oletus, että tällaista elävää heikennettyä rokotetta tarvitaan tutkimuksen loppuosan aikana,
4. Aiempi hoito CD137-agonisteilla, anti-CTLA4-, anti-PD-1- tai anti-PD-L1-terapeuttisilla vasta-aineilla tai reittiin kohdistavilla aineilla,
5. Aikaisempi allogeeninen luuytimensiirto tai aiempi kiinteä elinsiirto,
6. Hoito systeemisillä kortikosteroideilla tai muilla systeemisillä immunosuppressiivisilla lääkkeillä (mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta, prednisoni, deksametasoni, syklofosfamidi, atsatiopriini, metotreksaatti, talidomidi ja kasvainnekroositekijät) 2 viikon sisällä ennen systeemisen hoidon adjuvanttihoidon aloittamista, tai immunosuppressiivisia lääkkeitä tutkimuksen loppuosan aikana. Inhaloitavat tai paikalliset steroidit ja lisämunuaisen korvaavat annokset > 10 mg prednisonia vuorokaudessa ovat sallittuja, jos aktiivista autoimmuunisairautta ei ole.

Huomautus: Potilaat, jotka ovat saaneet akuutteja, pieniannoksisia, systeemisiä immunosuppressiivisia lääkkeitä (esim. kerta-annos deksametasonia pahoinvointiin), voidaan ottaa mukaan tutkimukseen, kun lääkärin yhteyshenkilö on hyväksynyt ne. Koehenkilöt saavat käyttää paikallisesti, okulaarisesti, nivelensisäisesti, intranasaalisesti ja inhaloitaviksi tarkoitettuja kortikosteroideja (minimaalisella systeemisellä imeytymisellä).

Lisämunuaisen korvaussteroidiannokset, mukaan lukien annokset >10 mg prednisonia päivässä, ovat sallittuja. Lyhyt (alle 3 viikkoa) kortikosteroidikuori ennaltaehkäisyyn (esim. kontrastiväriallergia) tai ei-autoimmuunisairauksien hoitoon (esim. kosketusallergeenin aiheuttama viivästynyt yliherkkyysreaktio) on sallittu