Peri-operatív immunterápia társulás (Nivolumab és Ipilimumab műtét előtti társulása, csak posztoperatív nivolumab) lokalizált mikroszatellit-instabilitásban (MSI) és/vagy hiányos eltérés-javításban (dMMR) eso-gastric adenocarcinoma (NEONIPIGA)

Bevételi kritériumok:

1. Aláírt és keltezett tájékoztatáson alapuló beleegyezés,
2. Életkor ≥18 évtől ≤75 éves korig,
3. Szövettanilag igazolt, nem metasztatikus gyomor adenokarcinóma vagy az oeso-gastric junkció T2-T4, Nx, M0 thoraco-abdominopelvic komputertomográfia (CT) és echo-endoszkópia után,
4. Az alanyoknak hajlandónak és képesnek kell lenniük arra, hogy megfeleljenek a tervezett látogatásoknak, a kezelési ütemtervnek, a laboratóriumi vizsgálatoknak, a tumorbiopsziának és a vizsgálat egyéb követelményeinek,
5. A dMMR (fehérje expresszió immunhisztokémiával [ICH] és/vagy MSI polimeráz láncreakcióval [PCR]), MMR és/vagy MSI tumorokat a helyi irányelvek szerint kell értékelni: ICH kettővel (anti-MLH1 és anti-MSH2 vagy anti-MSH6). és anti-PMS2) vagy négy antitest (anti-MLH1, anti-MSH2, anti-MSH6 és anti-PMS2) és/vagy PCR (PROMEGA-val: BAT-25, BAT-26, NR-21, NR-24 és NR-27) a vizsgálók által a szűrés előtt, kihalt MLH1 (+/- PMS2), MSH2 (+/- MSH6), MSH6 vagy PMS2 önmagában IHC (dMMR) fehérje expressziója és/vagy 2 instabil MSI-vel ≥ 2 tumor -H markerek a PCR-en: BAT25, BAT26, NR21, NR24 és NR27 (pentaplex panel ajánlott),
6. Az Eastern Cooperative Oncology Group Performance státusz (ECOG PS) 0-1, 70 év feletti betegek ECOG PS 0;
7. Hematológiai állapot: abszolút neutrofilszám (ANC) ≥1,5 x 109/L; vérlemezkék ≥100 x 109/L; hemoglobin ≥9 g/dl,
8. Megfelelő veseműködés: szérum kreatinin szint <120 µM, clearance > 50 ml/perc (az étrend módosítása vesebetegségben [MDRD] vagy Cockcroft és Gault),
9. Megfelelő májműködés: szérum bilirubin ≤ 1,5 x felső normál határ (ULN), alkalikus foszfatáz < 5 x ULN, alanin aminotranszferáz (ALT) és aszpartát aminotranszferáz (AST) ≤ 3,0 x ULN,
10. Nincs előzetes terápia a lokalizált nyelő-gyomorrákra,
11. A RECIST 1.1-es verziója szerinti radiológiai daganatértékelés a kezelés megkezdése előtt 21 napon belül mellkasi has és medence CT-vel,
12. Fogamzóképes nőbetegeknél negatív terhességi teszt a vizsgálati gyógyszer szedésének megkezdése előtt 7 napon belül,
13. A férfiaknak és a nőknek megfelelő fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a vizsgálat során (adott esetben). A fogamzóképes korú női résztvevőknek és a fogamzóképes partnerekkel rendelkező férfiaknak meg kell állapodniuk abban, hogy rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszert alkalmaznak (azaz a terhességi arány kisebb, mint évi 1%) a kezelés időtartama alatt, illetve az utolsó kezeléstől számított 5, illetve 7 hónapig, nők és férfiak. A férfiaknak ugyanebben az időszakban tartózkodniuk kell a spermiumok adományozásától. Azok a fogamzásgátló módszerek, amelyek következetesen és helyesen alkalmazva alacsony sikertelenséget eredményeznek, olyan módszereket tartalmaznak, mint az ovuláció gátlásával kapcsolatos kombinált hormonális fogamzásgátlás (orális, intravaginális, transzdermális), csak progesztogén hormonális fogamzásgátlás az ovuláció gátlásával (orális, injektálható, beültethető), egyes méhen belüli eszközökkel, méhen belüli hormonfelszabadító szárral, valódi szexuális absztinenciával (ha ez összhangban van a résztvevő preferált és szokásos életmódjával), kétoldali petevezeték elzáródással vagy nőstény esetén. nem fogamzóképes partner, vagy olyan férfi partner, akinél vazectomián esett át. A hormonális fogamzásgátlást használó nőknek és női partnereknek is akadálymentesítést kell alkalmazniuk, azaz óvszert vagy okkluzív sapkát (rekeszizom vagy nyaki/boltozati sapka). A nő akkor tekinthető fogamzóképesnek, ha posztmenarchealis, nem érte el a posztmenopauzális állapotot (>12). hónapokig tartó folyamatos amenorrhoea, a menopauzán kívül más azonosított ok nélkül), és nem esett át sebészeti sterilizáláson (petefészkek és/vagy méh eltávolítása),
14. Az alany hajlandó eleget tenni primer tumorszövet (archív vagy friss biopsziás minta) rendelkezésre bocsátásának, beleértve a lehetséges kezelés előtti biopsziát a PD-L1 expressziós elemzéshez és más biomarker-korrelatív vizsgálatokhoz
15. Regisztrálás a nemzeti egészségügyi rendszerben (PUMa - Protection Universelle Maladie)

Kizárási kritériumok:

Nem alkalmas klinikai vizsgálatra, ha az alábbi paraméterek egyikét jelentették:

1. Egyidejű nem tervezett daganatellenes terápia (pl. kemoterápia, molekuláris célzott terápia, immunterápia),
2. Bármely vizsgálati gyógyszerrel végzett kezelés a vizsgálatba való belépés előtt 28 napon belül,
3. nagy sebészeti beavatkozás a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 4 héten belül,
4. Egyéb súlyos és ellenőrizetlen, nem rosszindulatú betegség (beleértve az aktív fertőzést),
5. Egyéb egyidejű vagy korábbi rosszindulatú daganatok, kivéve: i/ megfelelően kezelt in situ méhnyak karcinóma, ii/ bőr bazális vagy laphámsejtes karcinóma, iii/ 5 év feletti teljes remisszióban lévő rák,
6. Metasztázisok (M stádiumú betegség) a helytől függetlenül,
7. Terhes vagy szoptató nők,
8. Humán immunhiány vírus (HIV),
9. Aktív hepatitis B vírus (HBV, amely pozitív hepatitis B felületi antigén [HBsAg] teszttel rendelkezik a felvétel előtt) vagy hepatitis C vírus (HCV). Megjegyzés: A korábban HBV-fertőzésben szenvedő vagy megszűnt HBV-fertőzésben szenvedő betegek (a definíció szerint negatív HBsAg-teszttel és pozitív antitesttel rendelkeznek a hepatitis B magantigén antitest-tesztjével) jogosultak. Megjegyzés: A HCV-antitestre pozitív betegek csak akkor jogosultak, ha a PCR-teszt HCV RNS-re negatív.
10. Gyámság vagy gyámság alatt álló, vagy az igazságszolgáltatás védelme alatt álló beteg.
11. Földrajzi, szociális vagy pszichiátriai okok miatt a vizsgálat orvosi nyomon követésének lehetetlensége.

Immunterápiára nem alkalmas:

1. Az anamnézisben szereplő autoimmun betegség, beleértve, de nem kizárólagosan a myasthenia gravis, myositis, autoimmun hepatitis, szisztémás lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, gyulladásos bélbetegség, antifoszfolipid-szindrómával összefüggő vaszkuláris trombózis, Wegener granulomatosis, Sjögren-szindróma, Guillain-Barré szindróma, sclerosis multiplex vasculitis vagy glomerulonephritis, Megjegyzés: Az anamnézisben szereplő autoimmun eredetű hypothyreosis, stabil dózisú pajzsmirigypótló hormon mellett, megfelelő lehet. Megjegyzés: A stabil inzulinkezelés mellett kezelt 1-es típusú diabetes mellitus alkalmas lehet.
2. Az anamnézisben szereplő idiopátiás tüdőfibrózis (beleértve a tüdőgyulladást), gyógyszer okozta tüdőgyulladás, szerveződő tüdőgyulladás (azaz bronchiolitis obliterans, kriptogén szerveződő tüdőgyulladás), vagy aktív tüdőgyulladásra utaló jelek a mellkasi képalkotáson,
3. Élő, legyengített vakcina beadása a kezelés megkezdése előtt 4 héten belül, vagy annak feltételezése, hogy ilyen élő, legyengített vakcinára lesz szükség a vizsgálat hátralévő részében,
4. Előzetes kezelés CD137 agonistákkal, anti-CTLA4, anti-PD-1 vagy anti-PD-L1 terápiás antitesttel vagy útvonal-célzó szerekkel,
5. Korábbi allogén csontvelő-transzplantáció vagy korábbi szilárd szervátültetés,
6. Szisztémás kortikoszteroidokkal vagy egyéb szisztémás immunszuppresszív gyógyszerekkel (beleértve, de nem kizárólagosan a prednizont, a dexametazont, a ciklofoszfamidot, az azatioprint, a metotrexátot, a talidomidot és a tumor nekrózis elleni faktorokat) végzett kezelés a szükséges adjuváns kezelés megkezdése előtt 2 héten belül, vagy immunszuppresszív gyógyszereket a vizsgálat hátralévő részében. Aktív autoimmun betegség hiányában az inhalációs vagy helyi szteroidok és a napi prednizon ekvivalens >10 mg-os mellékvesepótló dózisok megengedettek.

Megjegyzés: Azok a betegek, akik akut, alacsony dózisú, szisztémás immunszuppresszáns gyógyszert kaptak (pl. egyszeri dexametazon adag émelygés kezelésére), az orvosi kapcsolattartó jóváhagyása után bevonhatók a vizsgálatba. Az alanyok számára engedélyezett a helyi, okuláris, intraartikuláris, intranazális és inhalációs kortikoszteroidok használata (minimális szisztémás felszívódás mellett).

Mellékvese-pótló szteroid dózisok, beleértve a napi 10 mg-nál nagyobb prednizont, megengedettek. Rövid (3 hétnél rövidebb) kortikoszteroid-kúra megelőzés céljából (pl. kontrasztfesték allergia) vagy nem autoimmun állapotok kezelésére (pl. kontakt allergén okozta késleltetett típusú túlérzékenységi reakció) megengedett