Perioperativ Association of Immunotherapy (Pre-operativ Association of Nivolumab and Ipilimumab, Post-operative Nivolumab Alone) in Localized Microsatellite Instability (MSI) and/eller Deficient Mismatch Repair (dMMR) Øso-gastrisk Adenocarcinoma (NEONIPIGA)

Inklusionskriterier:

1. Underskrevet og dateret informeret samtykke,
2. Alder ≥18 år til ≤75 år,
3. Histologisk påvist ikke-metastatisk gastrisk adenokarcinom eller af den øso-gastriske forbindelse T2 til T4, Nx, M0 efter thoraco-abdominopelvic computertomografi (CT) og ekko-endoskopi,
4. Forsøgspersoner skal være villige og i stand til at overholde planlagte besøg, behandlingsplan, laboratorietests, tumorbiopsier og andre krav i undersøgelsen,
5. dMMR (proteinekspression ved immunhistokemi [ICH] og/eller MSI ved polymerasekædereaktion [PCR]), MMR og/eller MSI-tumorer bør vurderes efter lokale retningslinjer: ICH med to (anti-MLH1 og anti-MSH2 eller anti-MSH6 og antiPMS2) eller fire antistoffer (anti-MLH1, anti-MSH2, anti-MSH6 og anti-PMS2) og/eller PCR (med PROMEGA: BAT-25, BAT-26, NR-21, NR-24 og NR-27) af efterforskerne før screening, Extinct MLH1 (+/- PMS2), MSH2 (+/- MSH6), MSH6 eller PMS2 alene proteinekspression ved IHC (dMMR) og/eller tumor med ≥ 2 ustabile MSI -H-markører på PCR: BAT25, BAT26, NR21, NR24 og NR27 (pentaplex panel anbefales),
6. Eastern Cooperative Oncology Group Performance status (ECOG PS) 0-1, for patienter over 70 år ECOG PS på 0;
7. Hæmatologisk status: absolut neutrofiltal (ANC) ≥1,5 x 109/L; blodplader ≥100 x 109/L; hæmoglobin ≥9 g/dL,
8. Tilstrækkelig nyrefunktion: serumkreatininniveau <120 µM, clearance > 50 ml/min (modifikation af diæten ved nyresygdom [MDRD] eller Cockcroft og Gault),
9. Tilstrækkelig leverfunktion: serumbilirubin ≤1,5 ​​x øvre normalgrænse (ULN), alkalisk fosfatase <5 x ULN, alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤3,0 x ULN,
10. Ingen forudgående behandling for lokaliseret øso-mavekræft,
11. Radiologisk tumorvurdering inden for 21 dage før behandlingsstart i henhold til RECIST version 1.1 af Chest Abdomen and Pelvis CT,
12. For kvindelige patienter i den fødedygtige alder, negativ graviditetstest inden for 7 dage før start af undersøgelseslægemidlet,
13. Mænd og kvinder er forpligtet til at bruge tilstrækkelig prævention under undersøgelsen (hvis relevant), kvindelige deltagere i den fødedygtige alder og mandlige deltagere med partnere i den fødedygtige alder skal acceptere at bruge en yderst effektiv præventionsmetode (dvs. en graviditetsrate på mindre end 1 % om året) i behandlingsperioden og i 5 og 7 måneder, henholdsvis kvinder og mænd fra sidste behandlingsindgivelse. Mænd skal afholde sig fra at donere sæd i samme periode. Præventionsmetoder, der resulterer i en lav fejlrate, når de anvendes konsekvent og korrekt, omfatter metoder såsom kombineret hormonel prævention forbundet med hæmning af ægløsning (oral, intravaginal, transdermal), hormonel prævention med kun gestagen forbundet med hæmning af ægløsning (oral, injicerbar, implanterbar), nogle intrauterine anordninger, intrauterin hormonfrigørende stamme, ægte seksuel afholdenhed (når dette er i overensstemmelse med den foretrukne og sædvanlige livsstil for deltageren), bilateral tubal okklusion eller en kvindelig partner, der ikke er i den fødedygtige alder eller en mandlig partner, der har fået foretaget en vasektomi. Kvinder og kvindelige partnere, der bruger hormonelle præventionsmidler, skal også bruge en barrieremetode, dvs. kondom eller okklusiv hætte (diafragma eller cervikal/hvælvingshætter). En kvinde anses for at være i den fødedygtige alder, hvis hun er postmenarkeal, ikke har nået en postmenopausal tilstand (>12 kontinuerlige måneder med amenoré uden anden identificeret årsag end overgangsalderen) og har ikke gennemgået kirurgisk sterilisering (fjernelse af æggestokke og/eller livmoder),
14. Forsøgsperson, der er villig til at efterkomme at levere primært tumorvæv (arkiv- eller frisk biopsiprøve), inklusive mulig forbehandlingsbiopsi til PD-L1-ekspressionsanalyse og andre biomarkørkorrelative undersøgelser
15. Registrering i et nationalt sundhedssystem (PUMa - Protection Universelle Maladie inkluderet)

Ekskluderingskriterier:

Ikke kvalificeret til kliniske forsøg, hvis en af ​​følgende parametre er rapporteret:

1. Samtidig uplanlagt antitumorbehandling (f. kemoterapi, molekylær målrettet terapi, immunterapi),
2. Behandling med ethvert forsøgslægemiddel inden for 28 dage før studiestart,
3. Større kirurgisk indgreb inden for 4 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling,
4. Anden alvorlig og ukontrolleret ikke-malign sygdom (herunder aktiv infektion),
5. Anden samtidig eller tidligere malignitet, undtagen: i/ tilstrækkeligt behandlet in-situ carcinom i livmoderhalsen, ii/ basal- eller pladecellecarcinom i huden, iii/ cancer i fuldstændig remission i >5 år,
6. Metastaser (M-stadiesygdom) uanset placeringen,
7. Gravide eller ammende kvinder,
8. Humant immundefekt virus (HIV),
9. Aktivt hepatitis B-virus (HBV, defineret som at have en positiv hepatitis B-overfladeantigen [HBsAg]-test før inklusion) eller hepatitis C-virus (HCV). Bemærk: Patienter med tidligere HBV-infektion eller løst HBV-infektion (defineret som at have en negativ HBsAg-test og et positivt antistof mod hepatitis B-kerne-antigen-antistoftest) er kvalificerede. Bemærk: Patienter, der er positive for HCV-antistof, er kun kvalificerede, hvis PCR-testen er negativ for HCV-RNA
10. Patient under vejledning eller værgemål eller under retfærdighedens beskyttelse.
11. Umulighed at underkaste sig den medicinske opfølgning af undersøgelsen af ​​geografiske, sociale eller psykiatriske årsager.

Ikke berettiget til immunterapi:

1. Anamnese med autoimmun sygdom, herunder, men ikke begrænset til, myasthenia gravis, myositis, autoimmun hepatitis, systemisk lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, inflammatorisk tarmsygdom, vaskulær trombose forbundet med antiphospholipid syndrom, Wegeners granulomatose, Sjö Guillagrens syndrom, B, multipel syndrom vaskulitis eller glomerulonephritis, Bemærk: Anamnese med autoimmun-relateret hypothyroidisme på en stabil dosis af thyreoideaerstatningshormon kan være berettiget. Bemærk: Kontrolleret type 1-diabetes mellitus på et stabilt insulinregime kan være berettiget.
2. Anamnese med idiopatisk lungefibrose (inklusive lungebetændelse), lægemiddelinduceret lungebetændelse, organiserende lungebetændelse (dvs. bronchiolitis obliterans, kryptogene organiserende lungebetændelse) eller tegn på aktiv lungebetændelse ved screening af brystbilleddannelse,
3. Administration af en levende, svækket vaccine inden for 4 uger før påbegyndelse af behandling eller forventning om, at en sådan levende svækket vaccine vil være påkrævet under resten af ​​undersøgelsen.
4. Forudgående behandling med CD137-agonister, anti-CTLA4, anti-PD-1 eller antiPD-L1 terapeutiske antistof eller pathway-targeting-midler,
5. Tidligere allogen knoglemarvstransplantation eller forudgående solid organtransplantation,
6. Behandling med systemiske kortikosteroider eller andre systemiske immunsuppressive lægemidler (herunder, men ikke begrænset til, prednison, dexamethason, cyclophosphamid, azathioprin, methotrexat, thalidomid og anti-tumornekrosefaktormidler) inden for 2 uger før start af systembehandling eller behov for systemisk adjuvans. immunsuppressiv medicin under resten af ​​undersøgelsen. Inhalerede eller topiske steroider og binyrerestatningsdoser >10 mg daglige prednisonækvivalenter er tilladt i fravær af aktiv autoimmun sygdom.

Bemærk: Patienter, der har modtaget akut, lavdosis, systemisk immunsuppressiv medicin (f.eks. en engangsdosis af dexamethason mod kvalme), kan tilmeldes undersøgelsen efter godkendelse af den medicinske kontakt. Forsøgspersoner har tilladelse til at bruge topikale, okulære, intraartikulære, intranasale og inhalationskortikosteroider (med minimal systemisk absorption).

Adrenal substitutionssteroiddoser inklusive doser >10 mg daglig prednison er tilladt. En kort (mindre end 3 uger) kur med kortikosteroider til profylakse (f.eks. kontrastfarveallergi) eller til behandling af ikke-autoimmune tilstande (f.eks. forsinket overfølsomhedsreaktion forårsaget af et kontaktallergen) er tilladt