Perioperativ Association of Immunotherapy (Pre-operativ Association of Nivolumab and Ipilimumab, Post-operativ Nivolumab Alone) in Localized Microsatelite Instability (MSI) and/eller Deficient Mismatch Repair (dMMR) Oeso-gastrisk adenokarsinom (NEONIPIGA)

Inklusjonskriterier:

1. Signert og datert informert samtykke,
2. Alder ≥18 år til ≤75 år,
3. Histologisk påvist ikke-metastatisk gastrisk adenokarsinom eller av det øso-gastriske krysset T2 til T4, Nx, M0 etter thoraco-abdominopelvic computertomografi (CT) og ekko-endoskopi,
4. Forsøkspersonene må være villige og i stand til å overholde planlagte besøk, behandlingsplan, laboratorietester, tumorbiopsier og andre krav i studien,
5. dMMR (proteinekspresjon ved immunhistokjemi [ICH] og/eller MSI ved polymerasekjedereaksjon [PCR]), MMR og/eller MSI-svulster bør vurderes i henhold til lokale retningslinjer: ICH med to (anti-MLH1 og anti-MSH2 eller anti-MSH6 , og antiPMS2) eller fire antistoffer (anti-MLH1, anti-MSH2, anti-MSH6 og anti-PMS2) og/eller PCR (med PROMEGA: BAT-25, BAT-26, NR-21, NR-24, og NR-27) av etterforskerne før screening, Extinct MLH1 (+/- PMS2), MSH2 (+/- MSH6), MSH6 eller PMS2 alene proteinekspresjon av IHC (dMMR), og/eller tumor med ≥ 2 ustabile MSI -H-markører på PCR: BAT25, BAT26, NR21, NR24 og NR27 (pentaplex-panel anbefales),
6. Eastern Cooperative Oncology Group Ytelsesstatus (ECOG PS) 0-1, for pasienter over 70 år ECOG PS på 0;
7. Hematologisk status: absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥1,5 x 109/L; blodplater ≥100 x 109/L; hemoglobin ≥9 g/dL,
8. Tilstrekkelig nyrefunksjon: serumkreatininnivå <120 µM, clearance > 50 ml/min (modifisering av dietten ved nyresykdom [MDRD] eller Cockcroft og Gault),
9. Tilstrekkelig leverfunksjon: serumbilirubin ≤1,5 ​​x øvre normalgrense (ULN), alkalisk fosfatase <5 x ULN, alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤3,0 x ULN,
10. Ingen tidligere behandling for lokalisert eso-gastrisk kreft,
11. Radiologisk tumorvurdering innen 21 dager før behandlingsstart i henhold til RECIST versjon 1.1 av Chest Abdomen and Pelvis CT,
12. For kvinnelige pasienter i fertil alder, negativ graviditetstest innen 7 dager før oppstart av studiemedisinen,
13. Menn og kvinner er pålagt å bruke tilstrekkelig prevensjon under studien (når det er aktuelt), kvinnelige deltakere i fertil alder og mannlige deltakere med partnere i fertil alder må godta å bruke en svært effektiv prevensjonsmetode (dvs. en graviditetsrate på mindre enn 1 % per år) i løpet av behandlingsperioden og i løpet av 5 og 7 måneder, henholdsvis kvinner og menn fra siste behandlingsadministrasjon. Menn må avstå fra å donere sæd i samme periode. Prevensjonsmetoder som resulterer i lav sviktfrekvens når de brukes konsekvent og riktig inkluderer metoder som kombinert hormonell prevensjon assosiert med hemming av eggløsning (oral, intravaginal, transdermal), hormonell prevensjon med kun gestagen assosiert med hemming av eggløsning (oral, injiserbar, implanterbar), enkelte intrauterine enheter, intrauterin hormonfrigjørende stamme, ekte seksuell avholdenhet (når dette er i tråd med den foretrukne og vanlige livsstilen til deltakeren), bilateral tubal okklusjon, eller en kvinnelig partner som ikke er i fertil alder eller en mannlig partner som har gjennomgått en vasektomi. Kvinner og kvinnelige partnere som bruker hormonelle prevensjonsmidler må også bruke en barrieremetode, dvs. kondom eller okklusive hette (diafragma eller cervical/hvelvhetter), En kvinne anses å være i fertil alder hvis hun er postmenarkeal, ikke har nådd en postmenopausal tilstand (>12) sammenhengende måneder med amenoré uten annen identifisert årsak enn overgangsalder), og har ikke gjennomgått kirurgisk sterilisering (fjerning av eggstokker og/eller livmor),
14. Forsøksperson som er villig til å etterkomme å gi primært tumorvev (arkiv eller fersk biopsiprøve), inkludert mulig forbehandlingsbiopsi for PD-L1-ekspresjonsanalyse og andre biomarkørkorrelative studier
15. Registrering i et nasjonalt helsevesen (PUMa - Protection Universelle Maladie inkludert)

Ekskluderingskriterier:

Ikke kvalifisert for klinisk utprøving hvis en av følgende parametere er rapportert:

1. Samtidig uplanlagt antitumorbehandling (f. kjemoterapi, molekylær målrettet terapi, immunterapi),
2. Behandling med ethvert forsøkslegemiddel innen 28 dager før studiestart,
3. Større kirurgisk prosedyre innen 4 uker før oppstart av studiebehandling,
4. Annen alvorlig og ukontrollert ikke-malign sykdom (inkludert aktiv infeksjon),
5. Annen samtidig eller tidligere malignitet, unntatt: i/ tilstrekkelig behandlet in-situ karsinom i livmorhalsen, ii/ basal- eller plateepitelkarsinom i huden, iii/ kreft i fullstendig remisjon i >5 år,
6. Metastaser (M-stadiumsykdom) uansett sted,
7. Gravide eller ammende kvinner,
8. Humant immunsviktvirus (HIV),
9. Aktivt hepatitt B-virus (HBV, definert som å ha en positiv hepatitt B-overflateantigen [HBsAg]-test før inkludering) eller hepatitt C-virus (HCV). Merk: Pasienter med tidligere HBV-infeksjon eller løst HBV-infeksjon (definert som å ha en negativ HBsAg-test og et positivt antistoff mot hepatitt B-kjerneantigenantistofftest) er kvalifisert. Merk: Pasienter positive for HCV-antistoff er kun kvalifisert hvis PCR-testing er negativ for HCV RNA
10. Pasient på veiledning eller vergemål eller under beskyttelse av rettferdigheten.
11. Umulig å underkaste seg medisinsk oppfølging av studiet av geografiske, sosiale eller psykiatriske årsaker.

Ikke kvalifisert for immunterapi:

1. Anamnese med autoimmun sykdom inkludert, men ikke begrenset til myasthenia gravis, myositt, autoimmun hepatitt, systemisk lupus erythematosus, revmatoid artritt, inflammatorisk tarmsykdom, vaskulær trombose assosiert med antifosfolipidsyndrom, Wegeners granulomatose, Sjö Guillagrens syndrom, B, Sjö Guillagrens syndrom, B, vaskulitt eller glomerulonefritt, Merk: Anamnese med autoimmunrelatert hypotyreose på en stabil dose av thyreoideaerstatningshormon kan være kvalifisert. Merk: Kontrollert type 1 diabetes mellitus på et stabilt insulinregime kan være kvalifisert.
2. Anamnese med idiopatisk lungefibrose (inkludert pneumonitt), medikamentindusert lungebetennelse, organiserende lungebetennelse (dvs. bronchiolitis obliterans, kryptogene organiserende lungebetennelse), eller tegn på aktiv pneumonitt ved screening av brystavbildning,
3. Administrering av en levende, svekket vaksine innen 4 uker før behandlingsstart eller forventning om at en slik levende svekket vaksine vil være nødvendig under resten av studien,
4. Tidligere behandling med CD137-agonister, anti-CTLA4, anti-PD-1 eller antiPD-L1 terapeutiske antistoffer eller midler som retter seg mot vei,
5. Tidligere allogen benmargstransplantasjon eller tidligere solid organtransplantasjon,
6. Behandling med systemiske kortikosteroider eller andre systemiske immunsuppressive medisiner (inkludert, men ikke begrenset til prednison, deksametason, cyklofosfamid, azatioprin, metotreksat, thalidomid og antitumornekrosefaktormidler) innen 2 uker før oppstart av behandling eller behov for systembehandling. immundempende medisiner under resten av studien. Inhalerte eller topikale steroider og binyrerstatningsdoser >10 mg daglige prednisonekvivalenter er tillatt i fravær av aktiv autoimmun sykdom.

Merk: Pasienter som har mottatt akutte, lavdose, systemiske immunsuppressive medisiner (f.eks. en engangsdose deksametason mot kvalme) kan bli registrert i studien etter godkjenning av den medisinske kontakten. Pasienter har tillatelse til bruk av topikale, okulære, intraartikulære, intranasale og inhalasjonskortikosteroider (med minimal systemisk absorpsjon).

Adrenal erstatningssteroiddoser inkludert doser >10 mg daglig prednison er tillatt. En kort (mindre enn 3 uker) kur med kortikosteroider for profylakse (f. kontrastfargeallergi) eller for behandling av ikke-autoimmune tilstander (f.eks. forsinket overfølsomhetsreaksjon forårsaket av et kontaktallergen) er tillatt