Associazione perioperatoria di immunoterapia (associazione preoperatoria di nivolumab e ipilimumab, solo nivolumab postoperatorio) nell'adenocarcinoma esogastrico con instabilità microsatellitare localizzata (MSI) e/o riparazione del mismatch carente (dMMR) (NEONIPIGA)

Criterio di inclusione:

1. Consenso informato firmato e datato,
2. Età da ≥18 anni a ≤75 anni,
3. Adenocarcinoma gastrico non metastatico istologicamente provato o della giunzione eso-gastrica da T2 a T4, Nx, M0 dopo TC toraco-addominopelvica ed ecoendoscopia,
4. I soggetti devono essere disposti e in grado di rispettare le visite programmate, il programma di trattamento, i test di laboratorio, le biopsie tumorali e altri requisiti dello studio,
5. dMMR (espressione proteica mediante immunoistochimica [ICH] e/o MSI mediante reazione a catena della polimerasi [PCR]), MMR e/o tumori MSI devono essere valutati secondo le linee guida locali: ICH con due (anti-MLH1 e anti-MSH2 o anti-MSH6 e antiPMS2) o quattro anticorpi (anti-MLH1, anti-MSH2, anti-MSH6 e anti-PMS2) e/o PCR (con PROMEGA: BAT-25, BAT-26, NR-21, NR-24 e NR-27) dagli investigatori prima dello screening, espressione proteica estinta di MLH1 (+/- PMS2), MSH2 (+/- MSH6), MSH6 o PMS2 mediante IHC (dMMR) e/o tumore con ≥ 2 MSI instabile -H marcatori su PCR: BAT25, BAT26, NR21, NR24 e NR27 (si consiglia il pannello pentaplex),
6. L'Eastern Cooperative Oncology Group Performance status (ECOG PS) 0-1, per i pazienti di età superiore a 70 anni ECOG PS di 0;
7. Stato ematologico: conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1,5 x 109/L; piastrine ≥100 x 109/L; emoglobina ≥9 g/dL,
8. Adeguata funzionalità renale: livello di creatinina sierica <120 µM, clearance > 50 ml/min (Modifica della dieta nella malattia renale [MDRD] o Cockcroft e Gault),
9. Funzionalità epatica adeguata: bilirubina sierica ≤1,5 ​​x limite superiore normale (ULN), fosfatasi alcalina <5 x ULN, alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤3,0 x ULN,
10. Nessuna precedente terapia per carcinoma eso-gastrico localizzato,
11. Valutazione radiologica del tumore entro 21 giorni prima dell'inizio del trattamento secondo RECIST versione 1.1 mediante Chest Addomen and Pelvis CT,
12. Per le pazienti di sesso femminile in età fertile, test di gravidanza negativo entro 7 giorni prima dell'inizio del farmaco in studio,
13. Gli uomini e le donne sono tenuti a utilizzare un controllo delle nascite adeguato durante lo studio (se applicabile), le partecipanti di sesso femminile in età fertile e i partecipanti di sesso maschile con partner in età fertile devono accettare di utilizzare un metodo di controllo delle nascite altamente efficace (ovvero, tasso di gravidanza inferiore a 1% all'anno) durante il periodo di trattamento e durante 5 e 7 mesi, rispettivamente, donne e uomini, dall'ultima somministrazione del trattamento. Gli uomini devono astenersi dal donare sperma durante questo stesso periodo. I metodi contraccettivi che comportano un basso tasso di fallimento se usati in modo coerente e corretto includono metodi come contraccezione ormonale combinata associata all'inibizione dell'ovulazione (orale, intravaginale, transdermica), contraccezione ormonale a base di solo progestinico associata all'inibizione dell'ovulazione (orale, iniettabile, impiantabile), alcuni dispositivi intrauterini, stelo intrauterino a rilascio di ormoni, vera astinenza sessuale (quando questa è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del partecipante), occlusione tubarica bilaterale o una femmina partner che non è in età fertile o un partner maschio che ha subito una vasectomia. Le donne e le partner che usano contraccettivi ormonali devono anche utilizzare un metodo di barriera, ad esempio preservativo o cappuccio occlusivo (diaframma o cappucci cervicali/volte). Una donna è considerata potenzialmente fertile se è postmenarca, non ha raggiunto uno stato postmenopausale (>12 mesi continui di amenorrea senza causa identificata diversa dalla menopausa), e non ha subito sterilizzazione chirurgica (asportazione di ovaie e/o utero),
14. Soggetto disposto a conformarsi per fornire tessuto tumorale primario (campione di biopsia d'archivio o fresco), inclusa una possibile biopsia pre-trattamento per l'analisi dell'espressione di PD-L1 e altri studi correlati ai biomarcatori
15. Iscrizione ad un Sistema Sanitario Nazionale (PUMa - Protection Universelle Maladie inclusa)

Criteri di esclusione:

Non idoneo alla sperimentazione clinica se viene riportato uno dei seguenti parametri:

1. Terapia antitumorale non pianificata concomitante (ad es. chemioterapia, terapia a bersaglio molecolare, immunoterapia),
2. Trattamento con qualsiasi medicinale sperimentale entro 28 giorni prima dell'ingresso nello studio,
3. Procedura chirurgica maggiore nelle 4 settimane precedenti l'inizio del trattamento in studio,
4. Altre malattie non maligne gravi e non controllate (incluse infezioni attive),
5. Altri tumori maligni concomitanti o pregressi, eccetto: i/ carcinoma in situ adeguatamente trattato della cervice uterina, ii/ carcinoma a cellule basali o squamose della pelle, iii/ cancro in remissione completa da >5 anni,
6. Metastasi (malattia allo stadio M) qualunque sia la posizione,
7. Donne incinte o che allattano,
8. virus dell'immunodeficienza umana (HIV),
9. Virus attivo dell'epatite B (HBV, definito come test positivo per l'antigene di superficie dell'epatite B [HBsAg] prima dell'inclusione) o virus dell'epatite C (HCV). Nota: sono idonei i pazienti con infezione da HBV pregressa o infezione da HBV risolta (definita come avente un test HBsAg negativo e un test anticorpale positivo per l'antigene core dell'epatite B). Nota: i pazienti positivi per l'anticorpo HCV sono idonei solo se il test PCR è negativo per l'RNA dell'HCV
10. Paziente sotto tutela o tutela o sotto la protezione della giustizia.
11. Impossibilità di sottoporsi al follow-up medico dello studio per motivi geografici, sociali o psichiatrici.

Non idoneo all'immunoterapia:

1. Storia di malattia autoimmune inclusa, ma non limitata a miastenia grave, miosite, epatite autoimmune, lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, malattia infiammatoria intestinale, trombosi vascolare associata a sindrome da anticorpi antifosfolipidi, granulomatosi di Wegener, sindrome di Sjögren, sindrome di Guillain-Barré, sclerosi multipla, vasculite o glomerulonefrite, Nota: la storia di ipotiroidismo autoimmune correlato a una dose stabile di ormone sostitutivo tiroideo può essere ammissibile. Nota: il diabete mellito di tipo 1 controllato con un regime insulinico stabile può essere idoneo.
2. Anamnesi di fibrosi polmonare idiopatica (inclusa polmonite), polmonite indotta da farmaci, polmonite in organizzazione (ad es. bronchiolite obliterante, polmonite in organizzazione criptogenetica) o evidenza di polmonite attiva all'imaging toracico di screening,
3. Somministrazione di un vaccino vivo attenuato entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento o previsione che tale vaccino vivo attenuato sarà richiesto durante il resto dello studio,
4. Trattamento precedente con agonisti CD137, anticorpi terapeutici anti-CTLA4, anti-PD-1 o antiPD-L1 o agenti mirati alla via,
5. Precedente trapianto allogenico di midollo osseo o precedente trapianto di organi solidi,
6. Trattamento con corticosteroidi sistemici o altri farmaci immunosoppressori sistemici (inclusi, ma non limitati a prednisone, desametasone, ciclofosfamide, azatioprina, metotrexato, talidomide e agenti del fattore di necrosi antitumorale) entro 2 settimane prima dell'inizio del trattamento adiuvante o necessità di terapia sistemica farmaci immunosoppressori durante il resto dello studio. In assenza di malattia autoimmune attiva, sono consentiti steroidi per via inalatoria o topici e dosi sostitutive surrenaliche >10 mg giornalieri equivalenti di prednisone.

Nota: i pazienti che hanno ricevuto farmaci immunosoppressori sistemici a basso dosaggio (ad es. una dose unica di desametasone per la nausea) possono essere arruolati nello studio dopo l'approvazione del contatto medico. Ai soggetti è consentito l'uso di corticosteroidi topici, oculari, intrarticolari, intranasali e inalatori (con assorbimento sistemico minimo).

Sono consentite dosi di steroidi sostitutivi surrenali comprese dosi > 10 mg al giorno di prednisone. Un breve ciclo (meno di 3 settimane) di corticosteroidi per la profilassi (ad es. allergia ai mezzi di contrasto) o per il trattamento di condizioni non autoimmuni (ad es. reazione di ipersensibilità di tipo ritardato causata da un allergene da contatto).