Perioperative Assoziation von Immuntherapie (präoperative Assoziation von Nivolumab und Ipilimumab, postoperatives Nivolumab allein) bei lokalisierter Mikrosatelliteninstabilität (MSI) und/oder defizienter Mismatch-Reparatur (dMMR) Ösogastrischem Adenokarzinom (NEONIPIGA)

Einschlusskriterien:

1. Unterschriebene und datierte Einverständniserklärung,
2. Alter ≥18 Jahre bis ≤75 Jahre,
3. Histologisch nachgewiesenes nicht metastasiertes Adenokarzinom des Magens oder des ösogastrischen Übergangs T2 zu T4, Nx, M0 nach thorako-abdominopelviner Computertomographie (CT) und Echoendoskopie,
4. Die Probanden müssen bereit und in der Lage sein, geplante Besuche, Behandlungspläne, Labortests, Tumorbiopsien und andere Anforderungen der Studie einzuhalten.
5. dMMR (Proteinexpression durch Immunhistochemie [ICH] und/oder MSI durch Polymerase-Kettenreaktion [PCR]), MMR- und/oder MSI-Tumoren sollten gemäß den lokalen Richtlinien bewertet werden: ICH mit zwei (Anti-MLH1 und Anti-MSH2 oder Anti-MSH6 und Anti-PMS2) oder vier Antikörper (Anti-MLH1, Anti-MSH2, Anti-MSH6 und Anti-PMS2) und/oder PCR (mit PROMEGA: BAT-25, BAT-26, NR-21, NR-24 und NR-27) durch die Prüfärzte vor dem Screening, Extinct MLH1 (+/- PMS2), MSH2 (+/- MSH6), MSH6 oder PMS2 allein Proteinexpression durch IHC (dMMR) und/oder Tumor mit ≥ 2 instabilen MSI -H-Marker auf PCR: BAT25, BAT26, NR21, NR24 und NR27 (Pentaplex-Panel wird empfohlen),
6. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) 0-1, für Patienten über 70 Jahre ECOG PS von 0;
7. Hämatologischer Status: absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1,5 x 109/l; Blutplättchen ≥100 x 109/l; Hämoglobin ≥9 g/dl,
8. Angemessene Nierenfunktion: Serum-Kreatininspiegel < 120 µM, Clearance > 50 ml/min (Modification of the Diet in Renal Disease [MDRD] oder Cockcroft und Gault),
9. Angemessene Leberfunktion: Serumbilirubin ≤ 1,5 x obere Normalgrenze (ULN), alkalische Phosphatase < 5 x ULN, Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) ≤ 3,0 x ULN,
10. Keine vorherige Therapie bei lokalisiertem Magen-Darm-Krebs,
11. Radiologische Tumorbeurteilung innerhalb von 21 Tagen vor Behandlungsbeginn nach RECIST Version 1.1 mittels Chest Abdomen and Pelvis CT,
12. Bei Patientinnen im gebärfähigen Alter negativer Schwangerschaftstest innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Studienmedikation,
13. Männer und Frauen müssen während der Studie eine angemessene Empfängnisverhütung anwenden (falls zutreffend). Weibliche Teilnehmer im gebärfähigen Alter und männliche Teilnehmer mit Partnern im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, eine hochwirksame Methode der Empfängnisverhütung anzuwenden (d. h. eine Schwangerschaftsrate von weniger als 1 % pro Jahr) während der Behandlungsdauer und während 5 bzw. 7 Monaten, Frauen bzw. Männer, ab der letzten Verabreichung der Behandlung. Männer müssen in diesem Zeitraum auf Samenspenden verzichten verbunden mit Ovulationshemmung (oral, injizierbar, implantierbar), einigen Intrauterinpessaren, intrauterinem hormonfreisetzendem Schaft, echter sexueller Abstinenz (wenn dies dem bevorzugten und üblichen Lebensstil der Teilnehmerin entspricht), bilateralem Eileiterverschluss oder einer Frau Partner, der nicht im gebärfähigen Alter ist, oder ein männlicher Partner, der eine Vasektomie hatte. Frauen und Partnerinnen, die hormonelle Verhütungsmittel anwenden, müssen außerdem eine Barrieremethode anwenden, d. h. Kondom oder Verschlusskappe (Diaphragma oder Gebärmutterhals-/Gewölbekappen). ununterbrochene monatelange Amenorrhoe ohne erkennbare andere Ursache als die Menopause) und keiner chirurgischen Sterilisation (Entfernung der Eierstöcke und/oder der Gebärmutter) unterzogen wurden,
14. Subjekt, das bereit ist, Primärtumorgewebe (Archiv- oder frische Biopsieprobe) bereitzustellen, einschließlich einer möglichen Biopsie vor der Behandlung für die PD-L1-Expressionsanalyse und andere korrelative Biomarkerstudien
15. Registrierung in einem nationalen Gesundheitssystem (einschließlich PUMa - Protection Universelle Maladie)

Ausschlusskriterien:

Nicht für eine klinische Studie geeignet, wenn einer der folgenden Parameter gemeldet wird:

1. Begleitende ungeplante Antitumortherapie (z. Chemotherapie, molekulare zielgerichtete Therapie, Immuntherapie),
2. Behandlung mit einem Prüfpräparat innerhalb von 28 Tagen vor Studieneintritt,
3. Größerer chirurgischer Eingriff innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung,
4. Andere schwere und unkontrollierte nicht maligne Erkrankungen (einschließlich aktiver Infektionen),
5. Andere begleitende oder frühere maligne Erkrankungen, außer: i/ adäquat behandeltes in-situ-Karzinom des Gebärmutterhalses, ii/ Basal- oder Plattenepithelkarzinom der Haut, iii/ Krebs in vollständiger Remission seit > 5 Jahren,
6. Metastasen (Erkrankung im M-Stadium) unabhängig vom Ort,
7. Schwangere oder stillende Frauen,
8. Humanes Immunschwächevirus (HIV),
9. Aktives Hepatitis-B-Virus (HBV, definiert als positives Hepatitis-B-Oberflächenantigen [HBsAg]-Test vor Aufnahme) oder Hepatitis-C-Virus (HCV). Hinweis: Patienten mit früherer HBV-Infektion oder abgeklungener HBV-Infektion (definiert als negativer HBsAg-Test und positiver Antikörpertest gegen Hepatitis-B-Core-Antigen-Antikörper) sind teilnahmeberechtigt. Hinweis: Patienten, die positiv auf HCV-Antikörper sind, kommen nur infrage, wenn der PCR-Test auf HCV-RNA negativ ist
10. Patient unter Vormundschaft oder Vormundschaft oder unter dem Schutz der Justiz.
11. Unmöglichkeit, sich der medizinischen Nachsorge der Studie aus geografischen, sozialen oder psychiatrischen Gründen zu unterziehen.

Nicht für eine Immuntherapie geeignet:

1. Vorgeschichte einer Autoimmunerkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Myasthenia gravis, Myositis, Autoimmunhepatitis, systemischer Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, entzündliche Darmerkrankung, vaskuläre Thrombose in Verbindung mit Antiphospholipid-Syndrom, Wegener-Granulomatose, Sjögren-Syndrom, Guillain-Barré-Syndrom, Multiple Sklerose, Vaskulitis oder Glomerulonephritis, Hinweis: Vorgeschichte einer autoimmunbedingten Hypothyreose bei einer stabilen Dosis von Schilddrüsenersatzhormonen kann in Frage kommen. Hinweis: Ein kontrollierter Typ-1-Diabetes mellitus mit stabiler Insulintherapie kann geeignet sein.
2. Vorgeschichte von idiopathischer Lungenfibrose (einschließlich Pneumonitis), arzneimittelinduzierter Pneumonitis, organisierender Pneumonie (d. h. Bronchiolitis obliterans, kryptogene organisierende Pneumonie) oder Nachweis einer aktiven Pneumonitis bei Screening-Thorax-Bildgebung,
3. Verabreichung eines attenuierten Lebendimpfstoffs innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Behandlung oder Erwartung, dass ein solcher attenuierter Lebendimpfstoff für den Rest der Studie erforderlich sein wird,
4. Vorherige Behandlung mit CD137-Agonisten, therapeutischen Anti-CTLA4-, Anti-PD-1- oder AntiPD-L1-Antikörpern oder Pathway-Targeting-Mitteln,
5. Vorherige allogene Knochenmarktransplantation oder vorherige Transplantation solider Organe,
6. Behandlung mit systemischen Kortikosteroiden oder anderen systemischen immunsuppressiven Medikamenten (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Prednison, Dexamethason, Cyclophosphamid, Azathioprin, Methotrexat, Thalidomid und Anti-Tumor-Nekrose-Faktor-Mittel) innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der adjuvanten Behandlung oder Notwendigkeit einer systemischen Behandlung immunsuppressive Medikamente während des Rests der Studie. Inhalative oder topische Steroide und Nebennierenersatzdosen von > 10 mg Prednisonäquivalent pro Tag sind erlaubt, wenn keine aktive Autoimmunerkrankung vorliegt.

Hinweis: Patienten, die akute, niedrig dosierte, systemische immunsuppressive Medikamente (z. B. eine einmalige Dosis Dexamethason gegen Übelkeit) erhalten haben, können nach Genehmigung durch den medizinischen Kontakt in die Studie aufgenommen werden. Die Probanden dürfen topische, okulare, intraartikuläre, intranasale und inhalative Kortikosteroide (mit minimaler systemischer Absorption) verwenden.

Dosen von Nebennierenersatzsteroiden, einschließlich Dosen von >10 mg Prednison pro Tag, sind zulässig. Eine kurze (weniger als 3 Wochen) Behandlung mit Kortikosteroiden zur Prophylaxe (z. Kontrastmittelallergie) oder zur Behandlung von Nicht-Autoimmunerkrankungen (z. Überempfindlichkeitsreaktion vom verzögerten Typ, verursacht durch ein Kontaktallergen) ist erlaubt