Associação perioperatória de imunoterapia (associação pré-operatória de nivolumab e ipilimumab, pós-operatório apenas de nivolumab) na instabilidade microssatélite localizada (MSI) e/ou reparação deficiente de incompatibilidade (dMMR) adenocarcinoma esofágico (NEONIPIGA)

Critério de inclusão:

1. Consentimento informado assinado e datado,
2. Idade ≥18 anos a ≤75 anos de idade,
3. Adenocarcinoma gástrico não metastático comprovado histologicamente ou da junção esofágica T2 a T4, Nx, M0 após tomografia computadorizada (TC) toraco-abdominopélvica e ecoendoscopia,
4. Os indivíduos devem estar dispostos e aptos a cumprir as consultas agendadas, cronograma de tratamento, exames laboratoriais, biópsias de tumores e outros requisitos do estudo,
5. Os tumores dMMR (expressão de proteínas por imuno-histoquímica [ICH] e/ou MSI por reação em cadeia da polimerase [PCR]), MMR e/ou MSI devem ser avaliados de acordo com as diretrizes locais: ICH com dois (anti-MLH1 e anti-MSH2 ou anti-MSH6 , e antiPMS2) ou quatro anticorpos (anti-MLH1, anti-MSH2, anti-MSH6 e anti-PMS2) e/ou PCR (com PROMEGA: BAT-25, BAT-26, NR-21, NR-24 e NR-27) pelos investigadores antes da triagem, MLH1 extinto (+/- PMS2), MSH2 (+/- MSH6), MSH6 ou PMS2 sozinho expressão de proteína por IHC (dMMR) e/ou tumor com ≥ 2 MSI instável -H marcadores em PCR: BAT25, BAT26, NR21, NR24 e NR27 (painel pentaplex é recomendado),
6. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) 0-1, para pacientes com mais de 70 anos ECOG PS de 0;
7. Estado hematológico: contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1,5 x 109/L; plaquetas ≥100 x 109/L; hemoglobina ≥9 g/dL,
8. Função renal adequada: nível de creatinina sérica <120 µM, depuração > 50ml/min (Modificação da Dieta na Doença Renal [MDRD] ou Cockcroft e Gault),
9. Função hepática adequada: bilirrubina sérica ≤1,5 ​​x limite superior normal (LSN), fosfatase alcalina <5 x LSN, alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) ≤3,0 x LSN,
10. Nenhuma terapia prévia para câncer esogástrico localizado,
11. Avaliação radiológica do tumor dentro de 21 dias antes do início do tratamento de acordo com RECIST versão 1.1 por TC de tórax, abdome e pelve,
12. Para pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar, teste de gravidez negativo dentro de 7 dias antes de iniciar o medicamento do estudo,
13. Homens e mulheres são obrigados a usar controle de natalidade adequado durante o estudo (quando aplicável). 1% ao ano) durante o período de tratamento e durante 5 e 7 meses, mulheres e homens, respectivamente, desde a última administração do tratamento. Os homens devem abster-se de doar esperma durante este mesmo período. Métodos contraceptivos que resultam em uma baixa taxa de falha quando usados ​​de forma consistente e correta incluem métodos como contracepção hormonal combinada associada à inibição da ovulação (oral, intravaginal, transdérmica), contracepção hormonal apenas com progestagênio associado à inibição da ovulação (oral, injetável, implantável), alguns dispositivos intrauterinos, haste liberadora de hormônio intrauterino, abstinência sexual verdadeira (quando isso está de acordo com o estilo de vida preferido e usual do participante), oclusão tubária bilateral ou uma mulher parceiro que não tem potencial para engravidar ou parceiro do sexo masculino que fez vasectomia. Mulheres e parceiras que usam contraceptivos hormonais também devem usar um método de barreira, ou seja, preservativo ou capuz oclusivo (diafragma ou capuz cervical). meses contínuos de amenorréia sem causa identificada além da menopausa) e não foi submetida a esterilização cirúrgica (remoção de ovários e/ou útero),
14. Sujeito disposto a fornecer tecido tumoral primário (arquivo ou espécime de biópsia fresco), incluindo possível biópsia de pré-tratamento para análise de expressão de PD-L1 e outros estudos correlativos de biomarcadores
15. Registo num Sistema Nacional de Saúde (PUMa - Protection Universelle Maladie incluído)

Critério de exclusão:

Não elegível para ensaio clínico se um dos seguintes parâmetros for relatado:

1. Terapia antitumoral não planejada concomitante (por exemplo, quimioterapia, terapia alvo molecular, imunoterapia),
2. Tratamento com qualquer medicamento experimental dentro de 28 dias antes da entrada no estudo,
3. Procedimento cirúrgico importante dentro de 4 semanas antes do início do tratamento do estudo,
4. Outra doença não maligna grave e não controlada (incluindo infecção ativa),
5. Outras malignidades concomitantes ou prévias, exceto: i/ carcinoma in situ do colo uterino adequadamente tratado, ii/ carcinoma de células basais ou escamosas da pele, iii/ câncer em remissão completa por > 5 anos,
6. Metástases (doença em estágio M) qualquer que seja a localização,
7. Mulheres grávidas ou lactantes,
8. Vírus da imunodeficiência humana (HIV),
9. Vírus da hepatite B ativo (HBV, definido como tendo um teste positivo do antígeno de superfície da hepatite B [HBsAg] antes da inclusão) ou vírus da hepatite C (HCV). Observação: Pacientes com infecção por HBV anterior ou infecção por HBV resolvida (definida como tendo um teste de HBsAg negativo e um teste de anticorpo para antígeno central da hepatite B positivo) são elegíveis. Observação: Pacientes positivos para anticorpos de HCV são elegíveis apenas se o teste de PCR for negativo para RNA de HCV
10. Paciente sob tutela ou tutela ou sob proteção da justiça.
11. Impossibilidade de submeter-se ao acompanhamento médico do estudo por motivos geográficos, sociais ou psiquiátricos.

Não elegíveis para imunoterapia:

1. Histórico de doença autoimune, incluindo, entre outros, miastenia gravis, miosite, hepatite autoimune, lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatóide, doença inflamatória intestinal, trombose vascular associada à síndrome antifosfolípide, granulomatose de Wegener, síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain-Barré, esclerose múltipla, vasculite ou glomerulonefrite, Nota: História de hipotireoidismo autoimune em uma dose estável de hormônio de reposição da tireoide pode ser elegível. Nota: O diabetes mellitus tipo 1 controlado em um regime de insulina estável pode ser elegível.
2. História de fibrose pulmonar idiopática (incluindo pneumonite), pneumonite induzida por drogas, pneumonia em organização (isto é, bronquiolite obliterante, pneumonia em organização criptogênica) ou evidência de pneumonite ativa na triagem de imagem do tórax,
3. Administração de uma vacina viva atenuada dentro de 4 semanas antes do início do tratamento ou antecipação de que tal vacina viva atenuada será necessária durante o restante do estudo,
4. Tratamento prévio com agonistas de CD137, anticorpo terapêutico anti-CTLA4, anti-PD-1 ou antiPD-L1 ou agentes de direcionamento de vias,
5. Transplante alogênico prévio de medula óssea ou transplante prévio de órgão sólido,
6. Tratamento com corticosteroides sistêmicos ou outros medicamentos imunossupressores sistêmicos (incluindo, entre outros, prednisona, dexametasona, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida e agentes do fator de necrose antitumoral) dentro de 2 semanas antes do início do tratamento adjuvante ou necessidade de tratamento sistêmico medicamentos imunossupressores durante o restante do estudo. Esteroides inalatórios ou tópicos e doses de reposição adrenal >10 mg diários de equivalentes de prednisona são permitidos na ausência de doença autoimune ativa.

Nota: Os pacientes que receberam medicamentos imunossupressores sistêmicos agudos de baixa dosagem (por exemplo, uma dose única de dexametasona para náusea) podem ser incluídos no estudo após a aprovação do contato médico. É permitido aos indivíduos o uso de corticosteroides tópicos, oculares, intra-articulares, intranasais e inalatórios (com absorção sistêmica mínima).

Doses de esteroides de reposição adrenal, incluindo doses >10 mg de prednisona por dia, são permitidas. Um curso breve (menos de 3 semanas) de corticosteróides para profilaxia (p. alergia a corantes de contraste) ou para o tratamento de condições não autoimunes (p. reação de hipersensibilidade do tipo retardada causada por um alérgeno de contato) é permitida