Peri-operatieve associatie van immunotherapie (pre-operatieve associatie van nivolumab en ipilimumab, postoperatieve nivolumab alleen) bij gelokaliseerde microsatellietinstabiliteit (MSI) en/of deficiënte mismatch-reparatie (dMMR) oeso-gastrische adenocarcinoom (NEONIPIGA)

Inclusiecriteria:

1. Ondertekende en gedateerde geïnformeerde toestemming,
2. Leeftijd ≥18 jaar tot ≤75 jaar,
3. Histologisch bewezen niet-gemetastaseerd adenocarcinoom van de maag of van de oeso-maagovergang T2 tot T4, Nx, M0 na thoraco-abdominopelvische computertomografie (CT) en echo-endoscopie,
4. Onderwerpen moeten bereid en in staat zijn om te voldoen aan geplande bezoeken, behandelingsschema, laboratoriumtests, tumorbiopten en andere vereisten van het onderzoek,
5. dMMR (eiwitexpressie door immunohistochemie [ICH] en/of MSI door polymerasekettingreactie [PCR]), MMR- en/of MSI-tumoren moeten worden beoordeeld volgens lokale richtlijnen: ICH met twee (anti-MLH1 en anti-MSH2 of anti-MSH6 en antiPMS2) of vier antilichamen (anti-MLH1, anti-MSH2, anti-MSH6 en anti-PMS2) en/of PCR (met PROMEGA: BAT-25, BAT-26, NR-21, NR-24 en NR-27) door de onderzoekers voorafgaand aan de screening, uitgestorven MLH1 (+/- PMS2), MSH2 (+/- MSH6), MSH6 of alleen PMS2 eiwitexpressie door IHC (dMMR), en/of tumor met ≥ 2 instabiele MSI -H-markers op PCR: BAT25, BAT26, NR21, NR24 en NR27 (pentaplex-paneel wordt aanbevolen),
6. De Eastern Cooperative Oncology Group Performance status (ECOG PS) 0-1, voor patiënten ouder dan 70 jaar ECOG PS van 0;
7. Hematologische status: absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥1,5 x 109/l; bloedplaatjes ≥100 x 109/L; hemoglobine ≥9 g/dL,
8. Adequate nierfunctie: serumcreatininegehalte <120 µM, klaring > 50 ml/min (Modification of the Diet in Renal Disease [MDRD] of Cockcroft en Gault),
9. Adequate leverfunctie: serumbilirubine ≤1,5 ​​x bovenste normaallimiet (ULN), alkalische fosfatase <5 x ULN, alanineaminotransferase (ALT) en aspartaataminotransferase (AST) ≤3,0 x ULN,
10. Geen eerdere therapie voor gelokaliseerde slokdarmkanker,
11. Radiologische beoordeling van de tumor binnen 21 dagen voor aanvang van de behandeling volgens RECIST versie 1.1 door middel van thoraxabdomen en bekken-CT,
12. Voor vrouwelijke patiënten in de vruchtbare leeftijd, negatieve zwangerschapstest binnen 7 dagen voor aanvang van het onderzoeksgeneesmiddel,
13. Mannen en vrouwen zijn verplicht om adequate anticonceptie te gebruiken tijdens het onderzoek (indien van toepassing), vrouwelijke deelnemers die zwanger kunnen worden en mannelijke deelnemers met partners die zwanger kunnen worden, moeten ermee instemmen een zeer effectieve methode van anticonceptie te gebruiken (d.w.z. een zwangerschapspercentage van minder dan 1% per jaar) gedurende de behandelingsperiode en gedurende 5 en 7 maanden, respectievelijk vrouwen en mannen, vanaf de laatste behandelingstoediening. Mannen moeten gedurende dezelfde periode afzien van het doneren van sperma. Anticonceptiemethoden die bij consistent en correct gebruik resulteren in een laag percentage mislukkingen, omvatten methoden zoals gecombineerde hormonale anticonceptie geassocieerd met remming van de ovulatie (oraal, intravaginaal, transdermaal), hormonale anticonceptie met alleen progestageen geassocieerd met remming van de ovulatie (oraal, injecteerbaar, implanteerbaar), sommige intra-uteriene apparaten, intra-uteriene hormoonafgevende stengel, echte seksuele onthouding (wanneer dit in overeenstemming is met de geprefereerde en gebruikelijke levensstijl van de deelnemer), bilaterale occlusie van de eileiders, of een vrouwelijke partner die geen kinderen kan krijgen of een mannelijke partner die een vasectomie heeft ondergaan. Vrouwen en vrouwelijke partners die hormonale anticonceptiva gebruiken, moeten ook een barrièremethode gebruiken, d.w.z. condoom of occlusiekapje (diafragma- of cervix-/gewelfkapje). Een vrouw wordt geacht zwanger te kunnen worden als ze postmenarchaal is, geen postmenopauzale toestand heeft bereikt (>12 ononderbroken maanden van amenorroe zonder andere oorzaak dan de menopauze), en geen chirurgische sterilisatie heeft ondergaan (verwijdering van eierstokken en/of baarmoeder),
14. Proefpersoon die bereid is hieraan te voldoen om primair tumorweefsel te verstrekken (gearchiveerd of vers biopsiespecimen), inclusief mogelijke biopsie voorafgaand aan de behandeling voor PD-L1-expressieanalyse en andere correlatieve biomarkeronderzoeken
15. Registratie in een nationaal gezondheidszorgsysteem (inclusief PUMa - Protection Universelle Maladie)

Uitsluitingscriteria:

Komt niet in aanmerking voor klinische proef als een van de volgende parameters wordt gerapporteerd:

1. Gelijktijdige ongeplande antitumortherapie (bijv. chemotherapie, moleculair gerichte therapie, immunotherapie),
2. Behandeling met een geneesmiddel voor onderzoek binnen 28 dagen voorafgaand aan deelname aan het onderzoek,
3. Grote chirurgische ingreep binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling,
4. Andere ernstige en ongecontroleerde niet-kwaadaardige ziekte (inclusief actieve infectie),
5. Andere gelijktijdige of eerdere maligniteiten, behalve: i/ adequaat behandeld in-situ carcinoom van de baarmoederhals, ii/ basaal- of plaveiselcelcarcinoom van de huid, iii/ kanker in volledige remissie sinds meer dan 5 jaar,
6. Metastasen (M-stadium ziekte) ongeacht de locatie,
7. Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven,
8. Humaan immunodeficiëntievirus (HIV),
9. Actief hepatitis B-virus (HBV, gedefinieerd als een positieve hepatitis B-oppervlakteantigeen [HBsAg]-test voorafgaand aan opname) of hepatitis C-virus (HCV). Opmerking: Patiënten met een eerdere HBV-infectie of een verdwenen HBV-infectie (gedefinieerd als een negatieve HBsAg-test en een positieve antilichaamtest tegen hepatitis B-kernantigeen-antilichaamtest) komen in aanmerking. Opmerking: Patiënten die positief zijn voor HCV-antilichamen komen alleen in aanmerking als de PCR-test negatief is voor HCV-RNA
10. Patiënt onder curatele of voogdij of onder bescherming van justitie.
11. Onmogelijkheid om zich te onderwerpen aan de medische opvolging van de studie om geografische, sociale of psychiatrische redenen.

Niet in aanmerking voor immunotherapie:

1. Voorgeschiedenis van auto-immuunziekten, waaronder, maar niet beperkt tot, myasthenia gravis, myositis, auto-immuunhepatitis, systemische lupus erythematosus, reumatoïde artritis, inflammatoire darmziekte, vasculaire trombose geassocieerd met antifosfolipidensyndroom, Wegener-granulomatose, Sjögren-syndroom, Guillain-Barré-syndroom, multiple sclerose, vasculitis of glomerulonefritis, Opmerking: een voorgeschiedenis van auto-immuungerelateerde hypothyreoïdie op een stabiele dosis schildkliervervangend hormoon kan in aanmerking komen. Opmerking: gecontroleerde diabetes mellitus type 1 op een stabiel insulineregime kan in aanmerking komen.
2. Geschiedenis van idiopathische longfibrose (inclusief pneumonitis), door geneesmiddelen veroorzaakte pneumonitis, organiserende pneumonie (d.w.z. bronchiolitis obliterans, cryptogene organiserende pneumonie), of bewijs van actieve pneumonitis bij screening van thoraxbeeldvorming,
3. Toediening van een levend, verzwakt vaccin binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de behandeling of anticipatie dat een dergelijk levend verzwakt vaccin nodig zal zijn tijdens de rest van het onderzoek,
4. Voorafgaande behandeling met CD137-agonisten, anti-CTLA4-, anti-PD-1- of antiPD-L1-therapeutische antilichamen of pathway-targeting-middelen,
5. Voorafgaande allogene beenmergtransplantatie of eerdere orgaantransplantatie,
6. Behandeling met systemische corticosteroïden of andere systemische immunosuppressiva (inclusief maar niet beperkt tot prednison, dexamethason, cyclofosfamide, azathioprine, methotrexaat, thalidomide en antitumornecrosefactormiddelen) binnen 2 weken voorafgaand aan de start van de adjuvante behandeling of de noodzaak van systemische behandeling. immunosuppressiva gedurende de rest van het onderzoek. Geïnhaleerde of lokale steroïden en bijniervervangende doses > 10 mg prednison-equivalenten per dag zijn toegestaan ​​bij afwezigheid van een actieve auto-immuunziekte.

Opmerking: Patiënten die acute, laaggedoseerde, systemische immunosuppressieve medicatie hebben gekregen (bijv. een eenmalige dosis dexamethason voor misselijkheid) kunnen na goedkeuring van de Medical Contact worden opgenomen in het onderzoek. Proefpersonen mogen topische, oculaire, intra-articulaire, intranasale en inhalatiecorticosteroïden gebruiken (met minimale systemische absorptie).

Doses van bijniervervangende steroïden, inclusief doses >10 mg prednison per dag, zijn toegestaan. Een korte (minder dan 3 weken) kuur met corticosteroïden voor profylaxe (bijv. contrastkleurstofallergie) of voor de behandeling van niet-auto-immuunziekten (bijv. vertraagde overgevoeligheidsreactie veroorzaakt door een contactallergeen) is toegestaan