Исследование OPAL: AVM0703 для лечения лимфоидных злокачественных новообразований (OPAL)

Критерии включения:

• 1. Возраст ≥12 лет и вес ≥40 кг;

  2. Гистологически подтвержденный диагноз в соответствии с классификацией лимфоидных новообразований Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) 2016 г.160 и в соответствии с классификацией острого лейкоза ВОЗ 2016 г.161 следующих показаний:

  • ДВККЛ, в том числе возникающая из-за фолликулярной лимфомы;
  • В-клеточная лимфома высокой степени злокачественности;
  • МКЛ;
  • Первичная медиастинальная крупноклеточная В-клеточная лимфома;
  • первичная ДВККЛ ЦНС;
  • Беркитта или Беркиттоподобной лимфомы/лейкемии;
  • ЦЛЛ/УЛЛ; или

  • В-лимфобластный лейкоз/лимфома, Т-лимфобластный лейкоз/лимфома, острый лейкоз/лимфома, острые лейкозы неоднозначного происхождения или NK-клеточный лимфобластный лейкоз/лимфома;

    3. У пациентов должно быть рецидивирующее или рефрактерное (Р/Р) заболевание с предшествующей терапией, определенной ниже:

  • ДВККЛ и В-клеточная лимфома высокой степени злокачественности:

    д) Р/Р после трансплантации аутологичных гемопоэтических клеток (ТГСК); или f) R/R после терапии Т-клетками с химерными антигенными рецепторами (CAR T); или g) пациенты, не подходящие для аутологичной терапии HCT или CAR T; или h) R/R после ≥2 линий терапии, включая анти-CD20-антитело, и при неэффективности, непереносимости или неприемлемости полатузамаба ведотина, или при отсутствии стандартной терапии.

  • МКЛ:

    в) Р/Р после аутологичной ТГСК; или d) пациенты, не подходящие для аутологичной HCT, должны иметь неэффективный прием акалабрутиниба или быть R/R после ≥2 линий терапии, включая по крайней мере 1 из следующего: ингибитор тирозинкиназы Брутона (BTK), бортезомиб или леналидомид; или для которых недоступна стандартная терапия;

  • Первичная медиастинальная крупноклеточная В-клеточная лимфома: R/R после ≥1 линии терапии и не подходят для или имеют рецидив после аутологичной HCT или CAR T-клеточной терапии, или для которых стандартная терапия недоступна;
  • Первичная ДВККЛ ЦНС: R/R после ≥1 линии терапии, включая метотрексат (за исключением случаев непереносимости метотрексата), и у которых нет показаний или рецидив после аутологичной HCT или терапии CAR T-клетками, или для которых стандартная терапия недоступна;
  • Беркитта или Беркиттоподобная лимфома/лейкемия: R/R после ≥1 линии терапии, включая метотрексат (за исключением случаев непереносимости метотрексата), и не подходящие или рецидивирующие после аутологичной HCT или CAR T-клеточной терапии, или для которых стандартная терапия не показана. доступный;

  • ХЛЛ/СЛЛ: пациенты с активным заболеванием, требующие лечения, которые отнесены исследователем к группе высокого риска прогрессирования заболевания или имеют признаки высокого риска в соответствии с критериями iwХЛЛ, такие как первичная резистентность к химио(иммунной) терапии первой линии, или прогрессирование заболевания менее 3 лет после химио(иммунной) терапии на основе флударабина или лейкозных клеток с мутацией del(17p)/TP53 должно быть:

    г) Р/Р после аутологичной или аллогенной ТГСК; или e) пациенты, не имеющие права на HCT; или f) R/R после ≥2 линий терапии, включающих как минимум 1 из следующего: ингибитор BTK, венетоклакс, иделалисиб или дювелисиб, или для которых недоступна стандартная терапия;

  • Острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ):

    в) Р/Р после аллогенной ТГСК, для которых стандартная терапия недоступна; или d) пациенты, которым не показана аллогенная HCT, должны быть R/R в соответствии со следующими специфическими для заболевания спецификациями:

  • В-клеточный лимфобластный лейкоз/лимфома: ≥2 линий терапии, включая одобренную терапию Т-клетками CAR, инотузумаб, озогамицин или блинатумомаб, или для которых стандартная терапия недоступна;
  • Т-клеточный лимфобластный лейкоз/лимфома: ≥2 линий терапии, включая неларабин, или при отсутствии стандартной терапии;
  • NK-клеточный лейкоз/лимфома: ≥1 линия терапии или стандартная терапия недоступна;

  • Все остальные диагнозы: R/R после аутологичной или аллогенной HCT; или R/R после как минимум одной линии терапии, или для которых стандартная терапия недоступна.

    4. Lansky (от 12 до 15 лет) (Приложение G) или Karnofsky (≥16 лет) (Приложение H) статус производительности ≥50;

    5. Скрининг лабораторных значений, отвечающих всем следующим критериям:

  • Абсолютное количество нейтрофилов ≥0,05 × 109/л;
  • Количество тромбоцитов ≥25 × 109/л;
  • Гемоглобин ≥6,5 г/дл;
  • • Аспартатаминотрансфераза или аланинаминотрансфераза ≥2,5 × ВГН, если только это не связано с заболеванием;
  • Общий билирубин <1,5 × ВГН (если вторично по отношению к синдрому Жильбера, допускается <3 × ВГН), если только это не связано с заболеванием; и

  • скорость клубочковой фильтрации ≥30 мл/мин; за исключением пациентов, получающих метформин, исходная СКФ должна быть ≥45 мл/мин; СКФ можно рассчитать по формуле Кокрофта-Голта (приложение C);

    6. Минимальный уровень легочного резерва определяется как одышка <2 степени и пульсоксиметрия ≥92% на комнатном воздухе;

    7. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность при скрининге. Женщины детородного возраста и нестерильные мужчины должны дать согласие на использование эффективных с медицинской точки зрения методов контрацепции с момента получения информированного согласия/согласия в течение 1 месяца после введения исследуемого препарата, который должен, как минимум, включать барьерный метод; и

    8. Способность понимать и готовность подписать письменную форму информированного согласия (ICF) и способность придерживаться графика исследования и запретов. Пациенты в возрасте до 18 лет (или другого возраста, определенного региональным законодательством или нормативными актами) должны быть готовы и способны предоставить письменное согласие, а также иметь родителей или опекунов, желающих и способных предоставить письменное, подписанное информированное согласие. после объяснения характера исследования и до выполнения любой процедуры, связанной с исследованием.

Критерий исключения:

• Пациенты, соответствующие любому из следующих критериев, будут исключены из участия в исследовании фазы 2:

  1. История другого злокачественного новообразования, за исключением следующего:

     • Адекватно пролеченный локальный базально-клеточный или плоскоклеточный рак кожи;
     • Адекватно пролеченная карцинома in situ без признаков заболевания;
     • Адекватно леченный папиллярный, неинвазивный рак мочевого пузыря; или
     • Другой рак, который находился в полной ремиссии в течение ≥2 лет. Допускаются пациенты с раком предстательной железы низкой степени злокачественности, находящиеся под активным наблюдением и не ожидающие клинического прогресса в течение 2 лет;
  2. Серьезное сердечно-сосудистое заболевание (например, инфаркт миокарда, артериальная тромбоэмболия, цереброваскулярная тромбоэмболия) в течение 3 месяцев до начала введения AVM0703, стенокардия, требующая терапии, симптоматическое заболевание периферических сосудов, застойная сердечная недостаточность класса III или IV по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации, выброс левого желудочка фракция <30%, фракционное укорочение левого желудочка <20% или неконтролируемая гипертензия ≥3 степени (диастолическое артериальное давление >100 мм рт.ст. или систолическое артериальное давление >150 мм рт.ст.), несмотря на антигипертензивную терапию у пациентов ≥18 лет, или неконтролируемая гипертензия 2 стадии (диастолическое артериальное давление >90 мм рт.ст. или систолическое артериальное давление >140 мм рт.ст.), несмотря на антигипертензивную терапию у пациентов в возрасте ≥12 лет;
  3. Значительные отклонения на электрокардиограмме (ЭКГ) при скрининге, включая нестабильную сердечную аритмию, требующую медикаментозного лечения, мерцательную аритмию/трепетание предсердий, атриовентрикулярную (АВ) блокаду второй степени типа 2, АВ-блокаду третьей степени, брадикардию ≥2 степени или интервал QT с коррекцией частоты сердечных сокращений по формуле Фридериции. >480 мс;
  4. Известная язва желудка или двенадцатиперстной кишки;
  5. Неконтролируемый диабет 1 или 2 типа;
  6. Известная гиперчувствительность или аллергия на исследуемый препарат или любой из его вспомогательных веществ;

  7. Нелеченая продолжающаяся бактериальная, грибковая или вирусная инфекция (включая инфекции верхних дыхательных путей) в начале введения AVM0703, включая следующее:

     • Положительный результат теста на поверхностный антиген гепатита В и/или центральные антитела гепатита В плюс положительный анализ полимеразной цепной реакции гепатита В (ПЦР). Пациентам с отрицательным результатом ПЦР разрешается проводить соответствующую противовирусную профилактику;
     • Положительный тест на антитела к вирусу гепатита С (HCV Ab). Пациенты с положительным тестом на антитела к ВГС имеют право на участие, если у них отрицательный результат на вирус гепатита С с помощью ПЦР;
     • Положительный тест на антитела к вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ) с определяемой нагрузкой ВИЧ с помощью ПЦР или пациент не может переносить антиретровирусную терапию; или
     • Положительный тест на туберкулез при скрининге; тест должен быть положительным и не быть неопределенным из-за анергии; если результат неопределенный из-за анергии, у пациента не должно быть истории недавнего контакта с туберкулезом. Пациенты в когортах повторных дозировок фазы 2 не должны путешествовать в места, где они могут подвергнуться воздействию туберкулеза, в течение всего периода лечения с помощью AVM0703.
  8. Получили живую вакцинацию в течение 8 недель после скрининга;
  9. Беременные или кормящие грудью;
  10. Одновременное участие в другом терапевтическом клиническом исследовании (кроме AVM0703-001); или
  11. Неконтролируемое биполярное расстройство или шизофрения. Пациенты с диагнозом биполярного расстройства или шизофрении в прошлом или в настоящее время, или имеющие в анамнезе тяжелую депрессию или злоупотребление психоактивными веществами, должны получать профилактическое лечение гидрокортизоном в циркадных физиологических условиях в соответствии с разделом 5.5.3.3. Профилактика ЦНС, без исключения.