Badanie OPAL: AVM0703 w leczeniu nowotworów układu limfatycznego (OPAL)

Kryteria przyjęcia:

• 1. Wiek ≥12 lat i waga ≥40 kg;

  2. Rozpoznanie potwierdzone histologicznie zgodnie z klasyfikacją nowotworów układu limfatycznego Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) z 2016 r.160 i klasyfikacją ostrej białaczki WHO z 2016 r.161 następujących wskazań:

  • DLBCL, w tym wynikające z chłoniaka grudkowego;
  • chłoniak z komórek B wysokiego stopnia;
  • MCL;
  • pierwotny chłoniak z dużych komórek B śródpiersia;
  • Pierwotny DLBCL OUN;
  • chłoniak/białaczka typu Burkitta lub typu Burkitta;
  • CLL/SLL; Lub

  • białaczka/chłoniak limfoblastyczny, białaczka/chłoniak limfoblastyczny T, ostra białaczka/chłoniak, ostre białaczki o niejednoznacznym pochodzeniu lub białaczka/chłoniak limfoblastyczny z komórek NK;

    3. Pacjenci muszą mieć nawrotową lub oporną na leczenie (R/R) chorobę z wcześniejszymi terapiami zdefiniowanymi poniżej:

  • DLBCL i chłoniak z komórek B wysokiego stopnia:

    e) R/R po autologicznym przeszczepie komórek krwiotwórczych (HCT); lub f) R/R po terapii komórkami T chimerycznym receptorem antygenu (CAR T); lub g) Pacjenci niekwalifikujący się do autologicznej terapii HCT lub CAR T; lub h) R/R po ≥2 liniach leczenia, w tym przeciwciałami anty-CD20 i niepowodzeniem, nietolerancją lub niekwalifikującymi się do polatuzamabu vedotin lub dla których nie jest dostępna standardowa terapia.

  • MCL:

    c) R/R po autologicznym HCT; lub d) Pacjenci niekwalifikujący się do autologicznej HCT muszą mieć nieskuteczne leczenie acalabrutinibem lub R/R po ≥2 liniach leczenia, w tym co najmniej 1 z następujących: inhibitor kinazy tyrozynowej Brutona (BTK), bortezomib lub lenalidomid; lub dla których nie jest dostępna standardowa terapia;

  • Pierwotny chłoniak z dużych komórek B śródpiersia: R/R po ≥1 linii leczenia i niekwalifikujący się lub mający wznowę po autologicznym leczeniu komórkami T HCT lub CAR lub dla których nie jest dostępna standardowa terapia;
  • Pierwotny DLBCL OUN: R/R po ≥1 linii leczenia, w tym metotreksatem (chyba, że ​​nie toleruje metotreksatu) i nie kwalifikują się lub wystąpiły nawrót po autologicznej terapii limfocytami T HCT lub CAR, lub dla których nie jest dostępna standardowa terapia;
  • Chłoniak Burkitta lub podobny do Burkitta/białaczka: R/R po ≥1 linii leczenia, w tym metotreksatem (chyba, że ​​nie toleruje się metotreksatu) i nie kwalifikuje się lub wystąpił nawrót po autologicznej terapii komórkami T HCT lub CAR, lub u których nie ma standardowej terapii dostępny;

  • PBL/SLL: pacjenci z aktywną chorobą wymagającą leczenia, u których badacz uważa, że ​​znajdują się w grupie wysokiego ryzyka progresji choroby lub mają cechy wysokiego ryzyka zgodnie z kryteriami iwCLL, takie jak pierwotna oporność na chemioterapię (immunologiczną) pierwszego rzutu lub progresja choroby <3 lata po chemio(immuno)terapii opartej na fludarabinie lub komórki białaczkowe z mutacją del(17p)/TP53 muszą być:

    d) R/R po autologicznym lub allogenicznym HCT; lub e) Pacjenci niekwalifikujący się do HCT; lub f) R/R po ≥2 liniach terapii, w tym co najmniej 1 z następujących: inhibitor BTK, wenetoklaks, idelalizyb lub duvelisib, lub dla których nie jest dostępna standardowa terapia;

  • Ostra białaczka limfoblastyczna (ALL):

    c) R/R po allogenicznym HCT i dla których nie jest dostępna standardowa terapia; lub d) Pacjenci niekwalifikujący się do allogenicznego HCT muszą być R/R zgodnie z następującymi specyfikacjami dotyczącymi konkretnej choroby:

  • Białaczka/chłoniak limfoblastyczny z komórek B: ≥2 linie leczenia, w tym zatwierdzone terapie CAR T, inotuzumab ozogamycyny lub blinatumomab, lub dla których nie jest dostępna standardowa terapia;
  • białaczka/chłoniak limfoblastyczny z komórek T: ≥2 linie leczenia, w tym nelarabina, lub dla których nie jest dostępna standardowa terapia;
  • białaczka/chłoniak z komórek NK: ≥1 linia leczenia lub dla których nie jest dostępna standardowa terapia;

  • Wszystkie inne rozpoznania: R/R po autologicznym lub allogenicznym HCT; lub R/R po co najmniej jednej linii terapii lub dla których nie jest dostępna standardowa terapia.

    4. Lansky (wiek 12-15 lat) (Załącznik G) lub Karnofsky (≥16 lat) (Załącznik H) stan sprawności ≥50;

    5. Przesiewowe wartości laboratoryjne spełniające wszystkie poniższe kryteria:

  • Bezwzględna liczba neutrofili ≥0,05 × 109/l;
  • liczba płytek krwi ≥25 × 109/l;
  • Hemoglobina ≥6,5 g/dl;
  • • Aminotransferaza asparaginianowa lub aminotransferaza alaninowa ≥2,5 × GGN, chyba że jest to spowodowane chorobą;
  • Bilirubina całkowita <1,5 × GGN (jeśli jest wtórna do zespołu Gilberta, dopuszczalne jest <3 × GGN), chyba że jest to spowodowane chorobą; I

  • szybkość filtracji kłębuszkowej ≥30 ml/min; z wyjątkiem pacjentów przyjmujących metforminę, przy początkowym GFR musi wynosić ≥45 ml/min; GFR można obliczyć za pomocą wzoru Cockcrofta-Gaulta Dodatek C);

    6. Minimalny poziom rezerwy płucnej określony jako <2 stopień duszności i pulsoksymetrii ≥92% na powietrzu pokojowym;

    7. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy podczas badania przesiewowego. Kobiety w wieku rozrodczym i niesterylni mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie medycznie skutecznych metod antykoncepcji od momentu wyrażenia świadomej zgody/zgody do 1 miesiąca po wlewie badanego leku, co musi obejmować co najmniej metodę mechaniczną; I

    8. Zdolność zrozumienia i chęć podpisania pisemnego formularza świadomej zgody (ICF) oraz umiejętność przestrzegania harmonogramu badania i zakazów. Pacjenci w wieku poniżej 18 lat (lub w innym wieku określonym przez regionalne prawo lub przepisy) muszą wyrazić chęć i możliwość wyrażenia pisemnej zgody oraz mieć rodzica lub opiekuna, który chce i może wyrazić pisemną, podpisaną świadomą zgodę po wyjaśnieniu charakteru badania i przed wykonaniem jakiejkolwiek procedury związanej z badaniem.

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci spełniający którekolwiek z poniższych kryteriów zostaną wykluczeni z udziału w badaniu Fazy 2:

  1. Historia innego nowotworu złośliwego, z wyjątkiem następujących:

     • Odpowiednio leczony miejscowy rak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy skóry;
     • Odpowiednio leczony rak in situ bez objawów choroby;
     • Odpowiednio leczony brodawkowaty, nieinwazyjny rak pęcherza moczowego; Lub
     • Inny rak, który był w całkowitej remisji przez ≥2 lata. Pacjenci z rakiem gruczołu krokowego o niskim stopniu złośliwości, będący pod aktywnym nadzorem, u których nie oczekuje się progresji klinicznej w ciągu 2 lat;
  2. Poważna choroba sercowo-naczyniowa (np. zawał mięśnia sercowego, tętnicza choroba zakrzepowo-zatorowa, choroba zakrzepowo-zatorowa naczyń mózgowych) w ciągu 3 miesięcy przed rozpoczęciem podawania AVM0703, dusznica bolesna wymagająca leczenia, objawowa choroba naczyń obwodowych, zastoinowa niewydolność serca klasy III lub IV według New York Heart Association, wyrzut lewej komory frakcja <30%, frakcja skurczowa lewej komory <20% lub niekontrolowane nadciśnienie ≥ 3. stopnia (ciśnienie rozkurczowe >100 mmHg lub skurczowe >150 mmHg) pomimo leczenia hipotensyjnego u pacjentów w wieku ≥18 lat lub niekontrolowane nadciśnienie 2. stopnia (ciśnienie rozkurczowe >90 mmHg lub ciśnienie skurczowe >140 mmHg) pomimo leczenia hipotensyjnego u pacjentów w wieku ≥12 lat;
  3. Znaczące nieprawidłowości przesiewowego elektrokardiogramu (EKG), w tym niestabilna arytmia serca wymagająca leczenia, migotanie/trzepotanie przedsionków, blok przedsionkowo-komorowy (AV) drugiego stopnia typu 2, blok AV trzeciego stopnia, bradykardia stopnia ≥ 2 lub odstęp QT skorygowany o częstość akcji serca według wzoru Fridericii >480 ms;
  4. Znany wrzód żołądka lub dwunastnicy;
  5. Niekontrolowana cukrzyca typu 1 lub typu 2;
  6. Znana nadwrażliwość lub alergia na badany lek lub którąkolwiek z jego substancji pomocniczych;

  7. Nieleczona trwająca infekcja bakteryjna, grzybicza lub wirusowa (w tym infekcja górnych dróg oddechowych) na początku podawania AVM0703, w tym:

     • Dodatni wynik testu na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B i/lub testu na obecność przeciwciał rdzeniowych przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu B oraz dodatni wynik testu reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR) wirusa zapalenia wątroby typu B. Pacjenci z ujemnym wynikiem testu PCR mogą być objęci odpowiednią profilaktyką przeciwwirusową;
     • Pozytywny wynik testu na obecność przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV Ab). Pacjenci z dodatnim wynikiem testu HCV Ab kwalifikują się, jeśli wynik testu PCR na obecność wirusa zapalenia wątroby typu C jest ujemny;
     • Dodatni wynik testu na przeciwciała przeciwko ludzkiemu wirusowi upośledzenia odporności (HIV) z wykrywalnym obciążeniem wirusem HIV metodą PCR lub pacjent nie toleruje terapii przeciwretrowirusowej; Lub
     • Pozytywny wynik testu na gruźlicę podczas badania przesiewowego; test musi być pozytywny i nie może być nieokreślony z powodu anergii; jeśli wynik jest nieokreślony z powodu anergii, pacjent nie może mieć historii niedawnej ekspozycji na gruźlicę. Pacjenci w kohortach fazy 2, którym podawano powtarzane dawki, nie powinni podróżować do miejsc, w których mogliby być narażeni na gruźlicę podczas całego okresu leczenia AVM0703.
  8. Otrzymał żywe szczepienie w ciągu 8 tygodni od badania przesiewowego;
  9. Ciąża lub karmienie piersią;
  10. Jednoczesny udział w innym terapeutycznym badaniu klinicznym (z wyjątkiem AVM0703-001); Lub
  11. Niekontrolowana choroba afektywna dwubiegunowa lub schizofrenia. Pacjenci z rozpoznaniem, w przeszłości lub obecnie, choroby afektywnej dwubiegunowej lub schizofrenii lub z ciężką depresją w wywiadzie lub nadużywaniem substancji psychoaktywnych muszą być leczeni profilaktycznie hydrokortyzonem o fizjologicznym działaniu okołodobowym zgodnie z sekcją 5.5.3.3 Profilaktyka OUN, bez wyjątku.