Lo studio OPAL: AVM0703 per il trattamento dei tumori linfoidi (OPAL)

Criterio di inclusione:

• 1. Età ≥12 anni e peso ≥40 kg;

  2. Diagnosi istologicamente confermata secondo la classificazione dell'Organizzazione mondiale della sanità (OMS) del 2016 delle neoplasie linfoidi160 e secondo la classificazione dell'OMS del 2016 della leucemia acuta161 delle seguenti indicazioni:

  • DLBCL, anche derivante da linfoma follicolare;
  • Linfoma a cellule B di alto grado;
  • MCL;
  • Linfoma primitivo a grandi cellule B del mediastino;
  • DLBCL primario del SNC;
  • Linfoma/leucemia di Burkitt o Burkitt-simile;
  • CLL/SLL; O

  • leucemia/linfoma linfoblastico B, leucemia/linfoma linfoblastico T, leucemia/linfoma acuto, leucemie acute di lignaggio ambiguo o leucemia/linfoma linfoblastico a cellule NK;

    3. I pazienti devono avere una malattia recidivante o refrattaria (R/R) con precedenti terapie definite di seguito:

  • DLBCL e linfoma a cellule B di alto grado:

    e) R/R dopo trapianto autologo di cellule ematopoietiche (HCT); oppure f) R/R dopo terapia con cellule T del recettore dell'antigene chimerico (CAR T); o g) Pazienti non eleggibili per HCT autologo o terapia CAR T; o h) R/R dopo ≥2 linee di terapia inclusi anticorpi anti-CD20 e pazienti con fallimento, intolleranti o non idonei a polatuzamab vedotin o per i quali non è disponibile alcuna terapia standard.

  • MCL:

    c) R/R dopo HCT autologo; o d) I pazienti non idonei per l'HCT autologo devono aver fallito acalabrutinib o essere R/R dopo ≥2 linee di terapia comprendenti almeno 1 dei seguenti: un inibitore della tirosina chinasi di Bruton (BTK), bortezomib o lenalidomide; o per i quali non è disponibile una terapia standard;

  • Linfoma primitivo a grandi cellule B del mediastino: R/R dopo ≥1 linea di terapia e non sono eleggibili o si sono recidivati ​​dopo HCT autologo o terapia con cellule CAR T, o per i quali non è disponibile alcuna terapia standard;
  • DLBCL primario del sistema nervoso centrale: R/R dopo ≥1 linea di terapia incluso metotrexato (a meno che non sia intollerante al metotrexato) e non sia eleggibile o si sia ripresentato dopo HCT autologo o terapia con cellule CAR T, o per i quali non è disponibile una terapia standard;
  • Linfoma/leucemia di Burkitt o Burkitt-simile: R/R dopo ≥1 linea di terapia incluso metotrexato (a meno che non sia intollerante al metotrexato) e non sia eleggibile o si sia ripresentato dopo HCT autologo o terapia con cellule CAR T, o per i quali non è prevista alcuna terapia standard disponibile;

  • CLL/SLL: pazienti con malattia attiva che richiede un trattamento e che sono ritenuti ad alto rischio di progressione della malattia dallo sperimentatore o presentano caratteristiche ad alto rischio secondo i criteri iwCLL, come la resistenza primaria alla chemio(immuno)terapia di prima linea, o progressione della malattia <3 anni dopo chemio(immuno)terapia a base di fludarabina, o cellule leucemiche con mutazione del(17p)/TP53, devono essere:

    d) R/R dopo HCT autologo o allogenico; o e) Pazienti non eleggibili per HCT; o f) R/R dopo ≥2 linee di terapia comprendenti almeno 1 dei seguenti: un inibitore di BTK, venetoclax, idelalisib o duvelisib, o per i quali non è disponibile alcuna terapia standard;

  • Leucemia linfoblastica acuta (ALL):

    c) R/R dopo HCT allogenico e per i quali non è disponibile una terapia standard; o d) I pazienti non idonei per l'HCT allogenico devono essere R/R secondo le seguenti specifiche specifiche della malattia:

  • Leucemia/linfoma linfoblastico a cellule B: ≥2 linee di terapia incluse terapie con cellule CAR T approvate, inotuzumab ozogamicina o blinatumomab, o per i quali non è disponibile alcuna terapia standard;
  • Leucemia/linfoma linfoblastico a cellule T: ≥2 linee di terapia inclusa nelarabina, o per i quali non è disponibile alcuna terapia standard;
  • leucemia/linfoma a cellule NK: ≥1 linea di terapia o per i quali non è disponibile alcuna terapia standard;

  • Tutte le altre diagnosi: R/R dopo HCT autologo o allogenico; o R/R dopo almeno una linea di terapia, o per i quali non è disponibile alcuna terapia standard.

    4. Lansky (dai 12 ai 15 anni) (Appendice G) o Karnofsky (≥16 anni) (Appendice H) performance status ≥50;

    5. Screening dei valori di laboratorio che soddisfano tutti i seguenti criteri:

  • Conta assoluta dei neutrofili ≥0,05 × 109/L;
  • Conta piastrinica ≥25 × 109/L;
  • Emoglobina ≥6,5 g/dL;
  • • Aspartato aminotransferasi o alanina aminotransferasi ≥2,5 × ULN, a meno che non siano dovute alla malattia;
  • Bilirubina totale <1,5 × ULN (se secondaria alla sindrome di Gilbert, è consentito <3 × ULN), a meno che non sia dovuta alla malattia; E

  • Velocità di filtrazione glomerulare ≥30 ml/min; ad eccezione dei pazienti in trattamento con metformina al basale, la velocità di filtrazione glomerulare deve essere ≥45 mL/min; GFR può essere calcolato con la formula di Cockcroft-Gault Appendice C);

    6. Livello minimo di riserva polmonare definito come <Grado 2 dispnea e pulsossimetria ≥92% in aria ambiente;

    7. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo allo screening. Le donne in età fertile e i maschi non sterili devono accettare di utilizzare metodi di contraccezione efficaci dal punto di vista medico dal momento del consenso/assenso informato fino a 1 mese dopo l'infusione del farmaco in studio, che deve, come minimo, includere un metodo di barriera; E

    8. La capacità di comprendere e la volontà di firmare un modulo di consenso informato scritto (ICF) e la capacità di aderire al programma di studio e ai divieti. I pazienti di età inferiore ai 18 anni (o altra età definita dalla legge o dal regolamento regionale) devono essere disposti e in grado di fornire il consenso scritto e avere uno o più genitori o tutori disposti e in grado di fornire un consenso informato scritto e firmato dopo che la natura dello studio è stata spiegata e prima dell'esecuzione di qualsiasi procedura correlata allo studio.

Criteri di esclusione:

• I pazienti che soddisfano uno dei seguenti criteri saranno esclusi dalla partecipazione allo studio per la Fase 2:

  1. Storia di un altro tumore maligno, ad eccezione dei seguenti:

     • carcinoma a cellule basali o a cellule squamose della pelle adeguatamente trattato;
     • Carcinoma in situ adeguatamente trattato senza evidenza di malattia;
     • Carcinoma della vescica papillare, non invasivo adeguatamente trattato; O
     • Altro tumore in remissione completa da ≥2 anni. Sono ammessi i pazienti con carcinoma prostatico di basso grado, in sorveglianza attiva e per i quali non si prevede una progressione clinica superiore a 2 anni;
  2. Malattia cardiovascolare significativa (ad esempio, infarto del miocardio, tromboembolia arteriosa, tromboembolia cerebrovascolare) nei 3 mesi precedenti l'inizio della somministrazione di AVM0703, angina che richiede terapia, malattia vascolare periferica sintomatica, insufficienza cardiaca congestizia di Classe III o IV della New York Heart Association, eiezione ventricolare sinistra frazione <30%, accorciamento frazionale del ventricolo sinistro <20% o ipertensione non controllata ≥Grado 3 (pressione arteriosa diastolica >100 mmHg o pressione arteriosa sistolica >150 mmHg) nonostante la terapia antipertensiva per i pazienti di età ≥18 anni o ipertensione di stadio 2 non controllata (pressione arteriosa diastolica >90 mmHg o pressione arteriosa sistolica >140 mmHg) nonostante la terapia antipertensiva per pazienti di età ≥12 anni;
  3. Anomalie significative dell'elettrocardiogramma (ECG) di screening, tra cui aritmia cardiaca instabile che richiede farmaci, fibrillazione/flutter atriale, blocco atrioventricolare (AV) di secondo grado di tipo 2, blocco AV di terzo grado, bradicardia di grado ≥2 o intervallo QT corretto per la frequenza cardiaca utilizzando la formula di Fridericia >480 ms;
  4. Ulcera gastrica o duodenale nota;
  5. Diabete di tipo 1 o di tipo 2 non controllato;
  6. Ipersensibilità o allergia nota al farmaco in studio o a uno qualsiasi dei suoi eccipienti;

  7. Infezione batterica, fungina o virale in corso non trattata (comprese le infezioni del tratto respiratorio superiore) all'inizio della somministrazione di AVM0703, incluse le seguenti:

     • Test positivo per l'antigene di superficie dell'epatite B e/o per gli anticorpi core dell'epatite B più un test positivo per la reazione a catena della polimerasi dell'epatite B (PCR). I pazienti con un test PCR negativo sono ammessi con un'adeguata profilassi antivirale;
     • Test positivo per gli anticorpi del virus dell'epatite C (HCV Ab). I pazienti con un test HCV Ab positivo sono idonei se sono negativi per il virus dell'epatite C mediante PCR;
     • Test anticorpale del virus dell'immunodeficienza umana (HIV) positivo con carico di HIV rilevabile mediante PCR, o il paziente non è in grado di tollerare la terapia antiretrovirale; O
     • Test tubercolosi positivo durante lo screening; il test deve essere positivo e non indeterminato per anergia; se il risultato è indeterminato per anergia il paziente non deve avere una storia di recente esposizione alla tubercolosi. I pazienti nelle coorti a dosaggio ripetuto di Fase 2 non devono recarsi in alcuna destinazione in cui potrebbero essere esposti alla tubercolosi durante l'intero periodo di trattamento con AVM0703.
  8. Ricevuto vaccino vivo entro 8 settimane dallo screening;
  9. Incinta o allattamento;
  10. Partecipazione concomitante a un altro studio clinico terapeutico (eccetto AVM0703-001); O
  11. Disturbo bipolare incontrollato o schizofrenia. I pazienti con una diagnosi, passata o attuale, di disturbo bipolare o schizofrenia o con una storia di depressione grave o abuso di sostanze devono essere trattati profilatticamente con idrocortisone fisiologico circadiano secondo la sezione 5.5.3.3 Profilassi del SNC, senza eccezioni.