Полатузумаб ведотин и комбинированная химиотерапия для лечения ранее не леченной лимфомы

Критерии включения:

• Подписанная форма информированного согласия (ICF)

• Ранее нелеченные пациенты (за исключением одного предшествующего цикла CHOP+R) с диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомой (ДВККЛ) по данным местной патологии. Гистология Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) будет включать:

  • Лимфома с двойным попаданием (DHL) или лимфома с тройным попаданием (THL), подтвержденная тестированием флуоресцентной гибридизации in situ (FISH) при местной патологии (определяемой как перестройки MYC и BCL2 и/или BCL6)
  • В-клеточная лимфома высокой степени злокачественности с перестройками MYC и BCL2 и/или BCL6
  • Двойная экспрессорная лимфома (DEL), определяемая как сверхэкспрессия MYC (> или = до 40%) и BCL2 (> или = до 50%), идентифицированная с помощью иммуногистохимии (IHC)
  • B-клеточная лимфома высокой степени злокачественности (HGBL) подтип БДУ

• Наличие архивных фиксированных в формалине и залитых в парафин блоков тканей или 15 серийных срезов неокрашенных предметных стекол (толщиной 3–5 мкм) до включения в исследование. Отчет о патологии должен быть доступен для просмотра, а блок тканей должен быть отправлен для ретроспективного центрального подтверждения диагноза. Если центральное подтверждение невозможно выполнить для представленного материала, также могут быть запрошены окрашенные предметные стекла, используемые для диагностики, и / или дополнительные образцы опухолевой ткани.

  * Для уточнения: перед C1D1 необходимо проверить только наличие образца опухоли, однако лечение может быть начато до завершения центральной проверки. Адекватность ткани будет подтверждена, если это возможно (т. если это не затянет лечение).

• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0, 1 или 2
• Ожидаемая продолжительность жизни не менее 24 недель
• По крайней мере одно двумерное измеримое поражение > 1,5 см в самом длинном измерении, измеренное с помощью КТ или магнитно-резонансной томографии (МРТ)
• Способность и готовность соблюдать процедуры протокола исследования
• Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) >= 45% при сканировании сердца с множественными стробами (MUGA) или эхокардиограмме сердца (ЭХО)
• Гемоглобин >= 8,0 г/дл без переливания эритроцитарной массы в течение 14 дней до первого лечения (за исключением случаев, когда это связано с основным заболеванием, что подтверждается обширным поражением костного мозга, или гиперспленизмом, вторичным по отношению к поражению селезенки при ДВККЛ согласно исследователю)
• Абсолютное число нейтрофилов (АНЧ) >= 1000/мкл (за исключением случаев, когда это связано с основным заболеванием, как установлено при обширном поражении костного мозга, или из-за гиперспленизма, вторичного по отношению к поражению селезенки при ДВККЛ согласно исследователю)
• Количество тромбоцитов >= 75 000/мкл (за исключением случаев, когда это связано с основным заболеванием, как установлено обширным поражением костного мозга, или из-за гиперспленизма, вторичного по отношению к поражению селезенки при ДВККЛ согласно исследователю)

• Для женщин детородного возраста: согласие оставаться воздержанными (воздерживаться от гетеросексуальных контактов) или использовать методы контрацепции, которые приводят к частоте неудач < 1% в год в течение периода лечения и в течение как минимум 12 месяцев после последней дозы исследуемого препарата.

  • Женщина считается способной к деторождению, если она находится в постменархе, не достигла постменопаузального состояния (>= 12 непрерывных месяцев аменореи без установленной причины, кроме менопаузы) и не подвергалась хирургической стерилизации (удаление яичников и /или матки)
  • Примеры методов контрацепции с частотой неудач < 1% в год включают двустороннюю перевязку маточных труб, мужскую стерилизацию, гормональные контрацептивы, подавляющие овуляцию, внутриматочные спирали, высвобождающие гормоны, и медные внутриматочные спирали.
  • Женщины должны воздерживаться от донорства яйцеклеток в этот же период
  • Надежность полового воздержания следует оценивать в зависимости от продолжительности клинического исследования и предпочтительного и обычного образа жизни пациента. Периодическое воздержание (например, календарный, овуляционный, симптотермальный или постовуляционный методы) и абстиненция не являются приемлемыми методами контрацепции.
• Для женщин детородного возраста отрицательный результат сывороточного теста на беременность в течение 7 дней до начала приема препарата. Женщины, которые считаются неспособными к деторождению, не обязаны проходить тест на беременность.

• Для мужчин: согласие воздерживаться (воздерживаться от гетеросексуальных контактов) или использовать презерватив, а также согласие воздерживаться от донорства спермы, как определено ниже:

  * С партнершами детородного возраста или беременными женщинами мужчины должны воздерживаться или использовать презерватив в период лечения и в течение не менее 5 месяцев после последней дозы полатузумаба ведотина, 3 месяцев после последней дозы ритуксимаба и в течение по крайней мере через 6 месяцев после последней дозы циклофосфамида, чтобы избежать воздействия на эмбрион на протяжении всей беременности. Мужчины должны воздерживаться от донорства спермы в этот же период.

• Периодическое воздержание (например, календарный, овуляционный, симптотермальный или постовуляционный методы) и абстиненция не являются приемлемыми методами контрацепции. Пациенты мужского пола, рассматривающие возможность сохранения фертильности, должны хранить сперму перед исследуемым лечением.
• КРИТЕРИИ ПРЕДОСТАВЛЕНИЯ ТКАНЕЙ:

• Подходящие пациенты должны иметь в месте проведения исследования репрезентативный образец опухоли, фиксированный формалином и залитый парафином, который позволил бы поставить окончательный диагноз ДВККЛ.

  • Образец должен содержать адекватные поддающиеся оценке опухолевые клетки (>= 20% для эксцизионной биопсии и>= 50%, если образец представляет собой основную биопсию), чтобы можно было провести соответствующий анализ биомаркеров.
  • Будет запрошен блок ткани (предпочтительно) или 15 серийных, свежесрезанных, неокрашенных предметных стекол плюс биопсия блока ткани, сопровождаемая соответствующим отчетом о патологии. Пункционная биопсия требуется только при подаче предметного стекла. Цитологические или тонкоигольные аспирационные пробы неприемлемы.
  • Если архивная ткань недоступна или недостаточна на основании вышеуказанных критериев, пациент может по-прежнему соответствовать критериям, если пациент готов предоставить ткань из сердцевины до лечения или эксцизионной/инцизионной биопсии опухоли. Цитологические или тонкоигольные аспирационные пробы неприемлемы. Образец должен быть отправлен в соответствии с инструкциями, приведенными в лабораторном руководстве. Ткани, собранные во время исследования, не будут возвращены в исследовательские центры. При необходимости могут быть запрошены дополнительные слайды из ранее собранных образцов. Случаи, полученные от каждого из участвующих институтов, должны быть гистологически подтверждены в соответствии с классификацией ВОЗ 2016 г. опухолей кроветворных и лимфоидных новообразований. Процесс оценки с помощью иммуногистохимии (IHC) и флуоресцентной гибридизации in situ (FISH) требует наличия репрезентативного количества тканей в блоке, залитом парафином, для отправки в учреждение первичного тестирования (онкологический центр Карманоса, Детройт, Мичиган). Отправляемые слайды должны быть помещены в надлежащие контейнеры, чтобы избежать поломки во время транспортировки. Блоки тканей, залитых в парафин, или слайды следует отправлять с номером для отслеживания по адресу. Кроме того, участвующее учреждение должно позвонить в лабораторию по телефону 313-576-8351 (Джули Бернер) для получения любого образца, который они отправляют, и предоставить номер для отслеживания.

Критерий исключения:

• Противопоказания к любому из отдельных компонентов R-циклофосфамида, доксорубицина гидрохлорида, оксалиплатина, преднизона (CHOP) или любого компонента PoV, включая предшествующий прием антрациклинов или наличие в анамнезе тяжелых аллергических или анафилактических реакций на гуманизированные или мышиные моноклональные антитела (MAb) ( или рекомбинантные родственные антителу слитые белки) или известная чувствительность или аллергия на мышиные продукты
• Противопоказание к ритуксимабу или предварительному введению анти-CD 20-антитела.

• Лечение лучевой терапией, химиотерапией, иммунотерапией, иммуносупрессивной терапией или любым исследуемым агентом с целью лечения рака до 1-го дня 1-го цикла со следующими исключениями:

  • Допускается один предшествующий цикл лечения CHOP+R. Пациенты, получившие один предыдущий курс R-CHOP, получат 6 циклов R-CHP плюс полатузумаб ведотин в соответствии с протоколом лечения.
  • Глюкокортикоидная терапия необходима для контроля симптомов лимфомы до начала исследуемого лечения, преднизолон 100 мг или эквивалент можно назначать в течение максимум 13 дней в качестве предфазового лечения, при этом все оценки опухоли должны быть завершены до начала лечения преднизоном.
  • Одна доза профилактической интратекальной химиотерапии метотрексатом
• Фолликулярная лимфома 3b степени
• Первичная медиастинальная (тимусная) крупноклеточная В-клеточная лимфома
• лимфома Беркитта
• Первичная или вторичная лимфома центральной нервной системы (ЦНС) (первичное или вторичное поражение), первичная выпотная ДВККЛ и первичная кожная ДВККЛ
• Текущая периферическая невропатия 2 степени в соответствии с Общими терминологическими критериями нежелательных явлений (CTCAE) 5,0

• История других злокачественных новообразований, которые могли повлиять на соблюдение протокола или интерпретацию результатов. Исключения включают, но не ограничиваются:

  • Пациенты с ранее пролеченной базальноклеточной или плоскоклеточной карциномой кожи, карциномой in situ шейки матки или карциномой протоков in situ молочной железы в любое время до начала исследования имеют право на участие.
  • Пациент с любым другим злокачественным новообразованием, который лечился только хирургическим путем с лечебной целью, и злокачественное новообразование находилось в ремиссии без лечения в течение >= 3 лет до включения в исследование, имеет право на участие.
  • Пациенты с низкодифференцированным раком предстательной железы на ранней стадии, которым не требуется терапия в любое время до начала исследования, имеют право на участие.
• Доказательства серьезных, неконтролируемых сопутствующих заболеваний, которые могут повлиять на соблюдение протокола или интерпретацию результатов, включая серьезные сердечно-сосудистые заболевания (такие как сердечные заболевания класса III или IV по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации, инфаркт миокарда в течение последних 6 месяцев, нестабильные аритмии или нестабильные стенокардия) или серьезное заболевание легких (включая обструктивное заболевание легких и бронхоспазм в анамнезе)
• Анамнез или наличие отклонений на электрокардиограмме (ЭКГ), которые, по мнению исследователя, являются клинически значимыми, включая полную блокаду левой ножки пучка Гиса, блокаду сердца второй или третьей степени
• Известная активная бактериальная, вирусная, грибковая, микобактериальная, паразитарная или другая инфекция (за исключением грибковых инфекций ногтевого ложа) при включении в исследование или любой серьезный эпизод инфекции, требующий лечения внутривенными (в/в) антибиотиками или госпитализации (в связи с завершением курса) антибиотиков) в течение 4 недель до цикла 1 день 1
• Пациенты с клиническим подозрением на активный или латентный туберкулез (подтверждается положительным тестом на высвобождение гамма-интерферона)

• Положительные результаты теста на инфекцию, вызванную хроническим вирусом гепатита В (HBV) (определяется как положительная серология поверхностного антигена гепатита В [HBsAg])

  * Пациенты со скрытой или предшествующей инфекцией ВГВ (определяемой как отрицательный HBsAg и положительный результат на коровые антитела к гепатиту В [HBcAb]) могут быть включены, если полимеразная цепная реакция (ПЦР) с дезоксирибонуклеиновой кислотой (ДНК) ВГВ не обнаруживается, при условии, что они готовы пройти ДНК тестирование в 1-й день каждого цикла и ежемесячно в течение как минимум 12 месяцев после последнего цикла исследуемого лечения. Пациенты с защитными титрами поверхностных антител к гепатиту В (HBsAb) после вакцинации или предшествующего, но вылеченного гепатита В имеют право на участие.

• Положительные результаты теста на антитела к вирусу гепатита С (HCV)

  * Пациенты с положительным результатом на антитела к ВГС имеют право на участие, только если ПЦР дает отрицательный результат на рибонуклеиновую кислоту (РНК) ВГС.

• Известная история серопозитивного статуса вируса иммунодефицита человека (ВИЧ)

  * Для пациентов с неизвестным ВИЧ-статусом тестирование на ВИЧ будет проводиться при скрининге.

• Вакцинация живой вакциной в течение 28 дней до лечения
• Недавняя серьезная операция (в течение 6 недель до начала цикла 1 день 1), не связанная с диагностикой
• Женщины, которые беременны или кормят грудью, или которые планируют забеременеть в течение года после приема последней дозы исследуемого препарата.
• Пациенты с прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатией в анамнезе
• Креатинин > 1,5 x ULN или измеренный клиренс креатинина < 40 мл/мин (если, по мнению исследователя, аномальные лабораторные показатели не связаны с лежащей в основе лимфомой)
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) или аланинаминотрансфераза (АЛТ) > 2,5 x ВГН (за исключением случаев, когда аномальные лабораторные показатели связаны с лежащей в основе лимфомой, по мнению исследователя)

• Общий билирубин >= 1,5 x ULN (за исключением случаев, когда аномальные лабораторные показатели связаны с лежащей в основе лимфомой, по мнению исследователя)

  * Пациенты с подтвержденной болезнью Жильбера могут быть включены в исследование, если общий билирубин = < 3 x ULN.

• Международное нормализованное отношение (МНО) или протромбиновое время (ПВ) > 1,5 x ВГН при отсутствии терапевтической антикоагулянтной терапии (за исключением случаев, когда аномальные лабораторные показатели связаны с лежащей в основе лимфомой, по мнению исследователя)
• Частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) или активированное частичное тромбопластиновое время (аЧТВ) > 1,5 x ВГН в отсутствие волчаночного антикоагулянта (за исключением случаев, когда аномальные лабораторные показатели связаны с лежащей в основе лимфомой, по мнению исследователя)
• Любые другие заболевания, метаболическая дисфункция, результаты физикального обследования или клинические лабораторные данные, дающие обоснованное подозрение на заболевание или состояние, которые противопоказывают применение исследуемого препарата или могут повлиять на интерпретацию результатов или подвергнуть пациента высокому риску осложнений лечения.
• Использование Evushield или других постконтактных противовирусных препаратов против COVID19 не влияет на право участия в исследовании.