Polatuzumab Vedotin et chimiothérapie combinée pour le traitement du lymphome non traité antérieurement

Critère d'intégration:

• Formulaire de consentement éclairé signé (ICF)

• Patients non traités auparavant (à l'exception d'un cycle antérieur de CHOP + R) atteints d'un lymphome diffus à grandes cellules B (DLBCL) tel que déterminé par la pathologie locale. Les histologies de l'Organisation mondiale de la santé (OMS) comprendront :

  • Lymphome double hit (DHL) ou triple hit lymphoma (THL) confirmé par un test d'hybridation in situ en fluorescence (FISH) par pathologie locale (défini comme MYC et réarrangements BCL2 et/ou BCL6)
  • Lymphome B de haut grade avec réarrangements MYC et BCL2 et/ou BCL6
  • Lymphome double expresseur (DEL) défini comme une surexpression de MYC(> ou = à 40%) et BCL2 (> ou = à 50%) identifié par immunohistochimie (IHC)
  • Lymphome B de haut grade (HGBL) sous-type SAI

• Disponibilité de blocs de tissus d'archives fixés au formol et inclus en paraffine (FFPE) ou de 15 coupes en série de lames non colorées (3 à 5 um d'épaisseur) avant l'inscription à l'étude. Le rapport de pathologie doit être disponible pour examen et un bloc de tissu doit être envoyé pour confirmation centrale rétrospective du diagnostic. Si la confirmation centrale ne peut pas être effectuée sur le matériel soumis, des lames colorées utilisées pour le diagnostic et/ou des échantillons de tissu tumoral supplémentaires peuvent également être demandés.

  * Pour clarification : seule la disponibilité de l'échantillon de tumeur doit être vérifiée avant C1D1, mais le traitement peut commencer avant la fin de l'examen central. L'adéquation du tissu sera confirmée si possible (c. si cela ne retarde pas le traitement).

• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0, 1 ou 2
• Espérance de vie d'au moins 24 semaines
• Au moins une lésion bidimensionnelle mesurable > 1,5 cm dans sa dimension la plus longue telle que mesurée par CT ou imagerie par résonance magnétique (IRM)
• Capacité et volonté de se conformer aux procédures du protocole d'étude
• Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) > 45 % sur l'acquisition cardiaque multiple (MUGA) ou l'échocardiogramme cardiaque (ECHO)
• Hémoglobine > 8,0 g/dL sans transfusion de globules rouges concentrés pendant 14 jours avant le premier traitement (sauf en cas de maladie sous-jacente, établie par une atteinte étendue de la moelle osseuse ou due à un hypersplénisme secondaire à l'atteinte de la rate par un LDGCB selon l'investigateur)
• Nombre absolu de neutrophiles (ANC) > 1 000/uL (sauf en raison d'une maladie sous-jacente, établie par une implication étendue de la moelle osseuse ou due à un hypersplénisme secondaire à l'implication de la rate par un DLBCL selon l'investigateur)
• Numération plaquettaire > 75 000/uL (sauf si elle est due à une maladie sous-jacente, établie par une implication étendue de la moelle osseuse ou due à un hypersplénisme secondaire à l'implication de la rate par le DLBCL selon l'investigateur)

• Pour les femmes en âge de procréer : accord pour rester abstinent (s'abstenir de rapports hétérosexuels) ou utiliser des méthodes contraceptives entraînant un taux d'échec < 1 % par an pendant la période de traitement et pendant au moins 12 mois après la dernière dose du traitement à l'étude

  • Une femme est considérée comme en âge de procréer si elle est post-ménarchée, n'a pas atteint un état post-ménopausique (>= 12 mois continus d'aménorrhée sans cause identifiée autre que la ménopause), et n'a pas subi de stérilisation chirurgicale (ablation des ovaires et /ou utérus)
  • Des exemples de méthodes contraceptives avec un taux d'échec < 1 % par an comprennent la ligature bilatérale des trompes, la stérilisation masculine, les contraceptifs hormonaux qui inhibent l'ovulation, les dispositifs intra-utérins libérant des hormones et les dispositifs intra-utérins au cuivre
  • Les femmes doivent s'abstenir de donner des ovules pendant la même période
  • La fiabilité de l'abstinence sexuelle doit être évaluée en fonction de la durée de l'essai clinique et du mode de vie préféré et habituel du patient. L'abstinence périodique (par exemple, calendrier, ovulation, méthodes symptothermiques ou post-ovulation) et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables
• Pour les femmes en âge de procréer, un résultat de test de grossesse sérique négatif dans les 7 jours précédant le début du traitement. Les femmes considérées comme n'étant pas en âge de procréer ne sont pas tenues de passer un test de grossesse

• Pour les hommes : accord de s'abstenir (s'abstenir de rapports hétérosexuels) ou d'utiliser un préservatif, et accord de s'abstenir de donner du sperme, tel que défini ci-dessous :

  * Avec des partenaires féminines en âge de procréer ou des partenaires féminines enceintes, les hommes doivent rester abstinents ou utiliser un préservatif pendant la période de traitement et pendant au moins 5 mois après la dernière dose de polatuzumab vedotin, 3 mois après la dernière dose de rituximab, et pendant au moins moins 6 mois après la dernière dose de cyclophosphamide pour éviter d'exposer l'embryon pendant toute la durée de la grossesse. Les hommes doivent s'abstenir de donner du sperme pendant cette même période

• L'abstinence périodique (par exemple, calendrier, ovulation, méthodes symptothermiques ou post-ovulation) et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables. Les patients de sexe masculin qui envisagent de préserver leur fertilité doivent conserver leur sperme avant le traitement de l'étude
• CRITÈRES POUR LA SOUMISSION DES TISSUS :

• Les patients éligibles doivent disposer sur le site de l'étude d'un échantillon représentatif de tumeur fixé au formol et inclus en paraffine qui a permis le diagnostic définitif du DLBCL

  • L'échantillon doit contenir des cellules tumorales évaluables adéquates (>= 20 % pour la biopsie excisionnelle et >= 50 % si l'échantillon est une biopsie au trocart) pour permettre une analyse pertinente des biomarqueurs
  • Un bloc de tissu (de préférence) ou 15 lames en série, fraîchement coupées et non colorées, plus une biopsie à l'emporte-pièce du bloc de tissu accompagnée d'un rapport de pathologie associé seront demandés. La biopsie à l'emporte-pièce n'est requise qu'avec la soumission de la lame. Les échantillons cytologiques ou d'aspiration à l'aiguille fine ne sont pas acceptables
  • Si le tissu d'archives n'est pas disponible ou insuffisant sur la base des critères ci-dessus, le patient peut toujours être éligible s'il est disposé à fournir des tissus provenant d'un noyau de prétraitement ou d'une biopsie excisionnelle/incisionnelle de la tumeur. Les échantillons cytologiques ou d'aspiration à l'aiguille fine ne sont pas acceptables. L'échantillon doit être expédié conformément aux instructions fournies dans le manuel du laboratoire. Les tissus prélevés lors de l'étude ne seront pas retournés aux sites. Si nécessaire, des lames supplémentaires provenant d'échantillons précédemment collectés peuvent être demandées. Les cas reçus de chacun des instituts participants doivent être confirmés histologiquement selon la classification 2016 de l'OMS des tumeurs des néoplasmes hématopoïétiques et lymphoïdes. Le processus d'évaluation par immunohistochimie (IHC) et hybridation fluorescente in situ (FISH) nécessite la possession d'une quantité représentative de tissus dans un bloc inclus en paraffine à envoyer à l'institution de test primaire (Karmanos Cancer Center, Detroit, Michigan). Les lames expédiées doivent être placées dans des conteneurs appropriés pour éviter les bris pendant le transport. Les blocs de tissus ou de lames inclus en paraffine doivent être envoyés avec un numéro de suivi à l'adresse. De plus, l'institution participante doit appeler le laboratoire au 313-576-8351 (Julie Boerner) pour tout échantillon qu'elle expédie et fournir un numéro de suivi.

Critère d'exclusion:

• Contre-indication à l'un des composants individuels du R-cyclophosphamide, du chlorhydrate de doxorubicine, de l'oxaliplatine, de la prednisone (CHOP) ou de tout composant du PoV, y compris la réception antérieure d'anthracyclines ou des antécédents de réactions allergiques ou anaphylactiques graves aux anticorps monoclonaux (MAb) humanisés ou murins ( ou protéines de fusion apparentées à des anticorps recombinants) ou sensibilité ou allergie connue aux produits murins
• Contre-indication au rituximab ou administration préalable d'un anticorps anti CD 20

• Traitement par radiothérapie, chimiothérapie, immunothérapie, thérapie immunosuppressive ou tout agent expérimental à des fins de traitement du cancer avant le cycle 1 jour 1 avec les exceptions suivantes :

  • Un cycle de traitement préalable de CHOP+R est autorisé. Les patients qui ont déjà reçu un R-CHOP recevront 6 cycles de R-CHP plus Polatuzumab Vedotin selon le protocole de traitement.
  • Traitement aux glucocorticoïdes requis pour le contrôle des symptômes du lymphome avant le début du traitement à l'étude, la prednisone 100 mg ou l'équivalent peut être administrée pendant un maximum de 13 jours en tant que traitement de préphase, toutes les évaluations de la tumeur étant terminées avant le début du traitement par la prednisone
  • Une dose de chimiothérapie intrathécale prophylactique avec méthotrexate
• Lymphome folliculaire de grade 3b
• Lymphome primitif médiastinal (thymique) à grandes cellules B
• Lymphome de Burkitt
• Lymphome primaire ou secondaire du système nerveux central (SNC) (atteinte primaire ou secondaire), DLBCL épanchement primaire et DLBCL cutané primaire
• Neuropathie périphérique actuelle de grade 2 selon les Critères communs de terminologie pour les événements indésirables (CTCAE) 5,0

• Antécédents d'autres tumeurs malignes pouvant affecter le respect du protocole ou l'interprétation des résultats. Les exceptions incluent, mais ne sont pas limitées à :

  • Les patientes ayant des antécédents de carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau, de carcinome in situ du col de l'utérus ou de carcinome canalaire in situ du sein à tout moment avant l'étude sont éligibles
  • Un patient atteint de toute autre tumeur maligne qui a été traitée par chirurgie seule avec une intention curative et la tumeur maligne est en rémission sans traitement depuis> = 3 ans avant l'inscription est éligible
  • Les patients atteints d'un cancer de la prostate de bas grade et à un stade précoce sans nécessité de traitement à tout moment avant l'étude sont éligibles
• Preuve de maladies concomitantes importantes et non contrôlées qui pourraient affecter le respect du protocole ou l'interprétation des résultats, y compris les maladies cardiovasculaires importantes (telles que les maladies cardiaques de classe III ou IV de la New York Heart Association, l'infarctus du myocarde au cours des 6 derniers mois, les arythmies instables ou angine de poitrine) ou une maladie pulmonaire importante (y compris une maladie pulmonaire obstructive et des antécédents de bronchospasme)
• Antécédents ou présence d'un électrocardiogramme (ECG) anormal cliniquement significatif de l'avis de l'investigateur, y compris bloc de branche gauche complet, bloc cardiaque du deuxième ou du troisième degré
• Infection bactérienne, virale, fongique, mycobactérienne, parasitaire ou autre active connue (à l'exclusion des infections fongiques des lits de l'ongle) lors de l'inscription à l'étude ou de tout épisode majeur d'infection nécessitant un traitement avec des antibiotiques intraveineux (IV) ou une hospitalisation (liée à la fin du cours d'antibiotiques) dans les 4 semaines précédant le cycle 1 jour 1
• Patients avec suspicion clinique de tuberculose active ou latente (à confirmer par un test de libération d'interféron gamma positif)

• Résultats de test positifs pour l'infection chronique par le virus de l'hépatite B (VHB) (définie comme une sérologie positive à l'antigène de surface de l'hépatite B [HBsAg])

  * Les patients présentant une infection occulte ou antérieure par le VHB (définie comme un HBsAg négatif et un anticorps anti-hépatite B positif [HBcAb]) peuvent être inclus si la réaction en chaîne par polymérase (PCR) de l'acide désoxyribonucléique (ADN) du VHB est indétectable, à condition qu'ils acceptent de subir test le jour 1 de chaque cycle et mensuellement pendant au moins 12 mois après le dernier cycle de traitement à l'étude. Les patients qui ont des titres protecteurs d'anticorps de surface de l'hépatite B (HBsAb) après la vaccination ou une hépatite B antérieure mais guérie sont éligibles

• Résultats de test positifs pour les anticorps contre le virus de l'hépatite C (VHC)

  * Les patients positifs pour les anticorps du VHC ne sont éligibles que si la PCR est négative pour l'acide ribonucléique (ARN) du VHC

• Antécédents connus de séropositivité pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH)

  * Pour les patients dont le statut VIH est inconnu, un test de dépistage du VIH sera effectué lors du dépistage

• Vaccination avec un vaccin vivant dans les 28 jours précédant le traitement
• Chirurgie majeure récente (dans les 6 semaines avant le début du cycle 1 jour 1) autre que pour le diagnostic
• Femmes enceintes ou allaitantes ou qui ont l'intention de devenir enceintes dans l'année suivant la dernière dose du traitement à l'étude
• Patients ayant des antécédents de leucoencéphalopathie multifocale progressive
• Créatinine> 1,5 x LSN ou clairance de la créatinine mesurée <40 ml / min (sauf si des valeurs de laboratoire anormales sont dues à un lymphome sous-jacent selon l'investigateur)
• Aspartate aminotransférase (AST) ou alanine aminotransférase (ALT) > 2,5 x LSN (sauf si des valeurs de laboratoire anormales sont dues à un lymphome sous-jacent selon l'investigateur)

• Bilirubine totale> = 1,5 x LSN (sauf si les valeurs de laboratoire anormales sont dues à un lymphome sous-jacent par l'investigateur)

  * Les patients atteints de la maladie de Gilbert documentée peuvent être recrutés si la bilirubine totale est =< 3 x LSN

• Rapport international normalisé (INR) ou temps de prothrombine (PT)> 1,5 x LSN en l'absence d'anticoagulation thérapeutique (sauf si des valeurs de laboratoire anormales sont dues à un lymphome sous-jacent selon l'investigateur)
• Temps de thromboplastine partielle (PTT) ou temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) > 1,5 x LSN en l'absence d'anticoagulant lupique (sauf si des valeurs de laboratoire anormales sont dues à un lymphome sous-jacent selon l'investigateur)
• Toute autre maladie, dysfonctionnement métabolique, résultat d'examen physique ou résultat de laboratoire clinique donnant une suspicion raisonnable d'une maladie ou d'un état qui contre-indique l'utilisation d'un médicament expérimental ou qui peut affecter l'interprétation des résultats ou rendre le patient à haut risque de complications du traitement
• L'utilisation d'Evushield ou d'autres médicaments antiviraux post-exposition contre le COVID19 n'affecte pas l'éligibilité à l'étude