Polatuzumab Vedotin e chemioterapia combinata per il trattamento del linfoma precedentemente non trattato

Criterio di inclusione:

• Modulo di consenso informato firmato (ICF)

• Pazienti precedentemente non trattati (ad eccezione di un precedente ciclo di CHOP+R) con linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL) come determinato dalla patologia locale. Le istologie dell'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) includeranno:

  • Linfoma a doppio colpo (DHL) o linfoma a triplo colpo (THL) confermato da test di ibridazione in situ fluorescente (FISH) per patologia locale (definita come riarrangiamenti di MYC e BCL2 e/o BCL6)
  • Linfoma a cellule B di alto grado con riarrangiamenti di MYC e BCL2 e/o BCL6
  • Linfoma a doppio espressore (DEL) definito come sovraespressione di MYC (> o = al 40%) e BCL2 (> o = al 50%) identificato mediante immunoistochimica (IHC)
  • Sottotipo NAS di linfoma a cellule B di alto grado (HGBL).

• Disponibilità di blocchi di tessuto archiviati fissati in formalina e inclusi in paraffina (FFPE) o 15 sezioni seriali di vetrini non colorati (3-5 um di spessore) prima dell'arruolamento nello studio. Il referto patologico deve essere disponibile per la revisione e un blocco di tessuto deve essere inviato per la conferma centrale retrospettiva della diagnosi. Se non è possibile eseguire la conferma centrale sul materiale inviato, possono essere richiesti anche vetrini colorati utilizzati per la diagnosi e/o ulteriori campioni di tessuto tumorale

  * Per chiarimenti: solo la disponibilità del campione tumorale deve essere verificata prima di C1D1, tuttavia il trattamento può iniziare prima del completamento della revisione centrale. L'adeguatezza del tessuto sarà confermata se possibile (es. se non ritarderà il trattamento).

• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0, 1 o 2
• Aspettativa di vita di almeno 24 settimane
• Almeno una lesione misurabile bidimensionalmente > 1,5 cm nella sua dimensione più lunga misurata mediante TC o risonanza magnetica (MRI)
• Capacità e disponibilità a rispettare le procedure del protocollo di studio
• Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) >= 45% alla scansione cardiaca con acquisizione multipla (MUGA) o all'ecocardiogramma cardiaco (ECHO)
• Emoglobina >= 8,0 g/dL senza trasfusione di globuli rossi concentrati nei 14 giorni precedenti il ​​primo trattamento (a meno che non sia dovuto a una malattia di base, come stabilito da un esteso coinvolgimento del midollo osseo o a causa di ipersplenismo secondario al coinvolgimento della milza da parte del DLBCL secondo lo sperimentatore)
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1.000/uL (a meno che non sia dovuto a una malattia di base, come stabilito da un esteso coinvolgimento del midollo osseo o a causa di ipersplenismo secondario al coinvolgimento della milza da parte del DLBCL secondo lo sperimentatore)
• Conta piastrinica >= 75.000/uL (a meno che non sia dovuto a una malattia di base, come stabilito da un esteso coinvolgimento del midollo osseo o a causa di ipersplenismo secondario al coinvolgimento della milza da parte del DLBCL secondo lo sperimentatore)

• Per le donne in età fertile: consenso a rimanere astinenti (astenersi da rapporti eterosessuali) o utilizzare metodi contraccettivi che si traducano in un tasso di fallimento <1% all'anno durante il periodo di trattamento e per almeno 12 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio

  • Una donna è considerata potenzialmente fertile se è in post-menarca, non ha raggiunto uno stato postmenopausale (>= 12 mesi continuativi di amenorrea senza causa identificata diversa dalla menopausa) e non è stata sottoposta a sterilizzazione chirurgica (asportazione di ovaie e /o utero)
  • Esempi di metodi contraccettivi con un tasso di fallimento < 1% all'anno includono legatura bilaterale delle tube, sterilizzazione maschile, contraccettivi ormonali che inibiscono l'ovulazione, dispositivi intrauterini a rilascio di ormoni e dispositivi intrauterini in rame
  • Le donne devono astenersi dal donare ovuli durante lo stesso periodo
  • L'affidabilità dell'astinenza sessuale dovrebbe essere valutata in relazione alla durata della sperimentazione clinica e allo stile di vita preferito e abituale del paziente. L'astinenza periodica (ad es. calendario, ovulazione, sintotermia o metodi post-ovulazione) e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili
• Per le donne in età fertile, un risultato negativo del test di gravidanza su siero entro 7 giorni prima dell'inizio della somministrazione. Le donne considerate non in età fertile non sono tenute a sottoporsi a un test di gravidanza

• Per gli uomini: accordo a rimanere astinenti (astenersi da rapporti eterosessuali) o utilizzare un preservativo e accordo ad astenersi dal donare sperma, come definito di seguito:

  * Con le partner di sesso femminile in età fertile o le partner di sesso femminile in stato di gravidanza, gli uomini devono mantenere l'astinenza o utilizzare il preservativo durante il periodo di trattamento e per almeno 5 mesi dopo l'ultima dose di polatuzumab vedotin, 3 mesi dopo l'ultima dose di rituximab e per almeno 6 mesi dopo l'ultima dose di ciclofosfamide per evitare di esporre l'embrione per tutta la durata della gravidanza. Gli uomini devono astenersi dal donare sperma durante questo stesso periodo

• L'astinenza periodica (ad es. calendario, ovulazione, sintotermica o metodi postovulativi) e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili. I pazienti di sesso maschile che considerano la conservazione della fertilità devono depositare lo sperma prima del trattamento in studio
• CRITERI PER LA PRESENTAZIONE DEI TESSUTI:

• I pazienti idonei devono avere a disposizione presso il sito dello studio un campione tumorale rappresentativo fissato in formalina e incluso in paraffina che consenta la diagnosi definitiva di DLBCL

  • Il campione deve contenere adeguate cellule tumorali valutabili (>= 20% per la biopsia escissionale e >= 50% se il campione è una biopsia del nucleo) per consentire l'analisi dei biomarcatori pertinenti
  • Verrà richiesto un blocco di tessuto (preferito) o 15 vetrini seriali, appena tagliati e non colorati più biopsia del blocco di tessuto accompagnata da un referto patologico associato. La punch biopsy è richiesta solo con l'invio del vetrino. I campioni citologici o di aspirazione con ago sottile non sono accettabili
  • Se il tessuto archiviato non è disponibile o è insufficiente sulla base dei criteri di cui sopra, il paziente può ancora essere idoneo se il paziente è disposto a fornire tessuto da un nucleo di pretrattamento o da una biopsia escissionale/incisionale del tumore. I campioni citologici o di aspirazione con ago sottile non sono accettabili. Il campione deve essere spedito secondo le istruzioni fornite nel manuale del laboratorio. I tessuti raccolti durante lo studio non verranno restituiti ai siti. Se necessario, possono essere richiesti ulteriori vetrini da campioni raccolti in precedenza. I casi ricevuti da ciascuno degli istituti partecipanti devono essere confermati istologicamente secondo la classificazione OMS 2016 dei tumori delle neoplasie ematopoietiche e linfoidi. Il processo di valutazione mediante immunoistochimica (IHC) e ibridazione in situ fluorescente (FISH) richiede il possesso di una quantità rappresentativa di tessuti in un blocco incorporato in paraffina da inviare all'istituto di test primario (Karmanos Cancer Center, Detroit, Michigan). I vetrini spediti devono essere riposti in appositi contenitori per evitare rotture durante la spedizione. I blocchi di tessuto o vetrini inclusi in paraffina devono essere inviati con un numero di tracciabilità all'indirizzo. Inoltre, l'ente partecipante deve chiamare il laboratorio al numero 313-576-8351 (Julie Boerner) per qualsiasi campione spedito e fornire il numero di tracciabilità

Criteri di esclusione:

• Controindicazione a uno qualsiasi dei singoli componenti di R-ciclofosfamide, doxorubicina cloridrato, oxaliplatino, prednisone (CHOP) o qualsiasi componente di PoV, inclusa la precedente assunzione di antracicline o anamnesi di gravi reazioni allergiche o anafilattiche ad anticorpi monoclonali umanizzati o murini (MAbs) ( o proteine ​​di fusione correlate ad anticorpi ricombinanti) o sensibilità o allergia nota ai prodotti murini
• Controindicazione a rituximab o precedente somministrazione di un anticorpo anti CD 20

• Trattamento con radioterapia, chemioterapia, immunoterapia, terapia immunosoppressiva o qualsiasi agente sperimentale ai fini del trattamento del cancro prima del ciclo 1 giorno 1 con le seguenti eccezioni:

  • È consentito un precedente ciclo di trattamento CHOP+R. I pazienti che hanno ricevuto un precedente R-CHOP riceveranno 6 cicli di R-CHP più Polatuzumab Vedotin per protocollo di trattamento.
  • Trattamento con glucocorticoidi necessario per il controllo dei sintomi del linfoma prima dell'inizio del trattamento in studio, prednisone 100 mg o equivalente può essere somministrato per un massimo di 13 giorni come trattamento prefase, con tutte le valutazioni del tumore completate prima dell'inizio del prednisone
  • Una dose di chemioterapia profilattica intratecale con metotrexato
• Linfoma follicolare di grado 3b
• Linfoma primitivo del mediastino (timico) a grandi cellule B
• Linfoma di Burkitt
• Linfoma primario o secondario del sistema nervoso centrale (SNC) (interessamento primario o secondario), DLBCL da versamento primario e DLBCL cutaneo primario
• Neuropatia periferica di grado 2 attuale secondo Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) 5,0

• Storia di altri tumori maligni che potrebbero influenzare la conformità con il protocollo o l'interpretazione dei risultati. Le eccezioni includono, ma non sono limitate a:

  • Sono ammissibili i pazienti con una storia di carcinoma a cellule basali o squamose della pelle trattato in modo curativo, carcinoma in situ della cervice o carcinoma duttale in situ della mammella in qualsiasi momento prima dello studio
  • Un paziente con qualsiasi altro tumore maligno che è stato trattato con la sola chirurgia con intento curativo e il tumore è stato in remissione senza trattamento per >= 3 anni prima dell'arruolamento è idoneo
  • Sono ammissibili i pazienti con carcinoma prostatico di basso grado in stadio iniziale senza necessità di terapia in qualsiasi momento prima dello studio
• Evidenza di malattie concomitanti significative e non controllate che potrebbero influenzare la conformità con il protocollo o l'interpretazione dei risultati, incluse malattie cardiovascolari significative (come malattie cardiache di classe III o IV secondo la New York Heart Association, infarto del miocardio negli ultimi 6 mesi, aritmie instabili o instabilità angina) o malattia polmonare significativa (inclusa malattia polmonare ostruttiva e anamnesi di broncospasmo)
• Anamnesi o presenza di un elettrocardiogramma (ECG) anormale clinicamente significativo secondo l'opinione dello sperimentatore, incluso blocco di branca sinistro completo, blocco cardiaco di secondo o terzo grado
• Infezione attiva nota batterica, virale, fungina, micobatterica, parassitaria o di altro tipo (escluse le infezioni fungine del letto ungueale) al momento dell'arruolamento nello studio o qualsiasi episodio importante di infezione che richiede trattamento con antibiotici per via endovenosa (IV) o ricovero in ospedale (relativo al completamento del corso di antibiotici) entro 4 settimane prima del ciclo 1 giorno 1
• Pazienti con sospetto clinico di tubercolosi attiva o latente (da confermare con test di rilascio di interferone gamma positivo)

• Risultati positivi del test per l'infezione da virus dell'epatite B cronica (HBV) (definita come sierologia positiva per l'antigene di superficie dell'epatite B [HBsAg])

  * I pazienti con infezione occulta o pregressa da HBV (definita come HBsAg negativo e anticorpi core dell'epatite B positivi [HBcAb]) possono essere inclusi se la reazione a catena della polimerasi (PCR) dell'acido desossiribonucleico (DNA) dell'HBV non è rilevabile, a condizione che siano disposti a sottoporsi a test il giorno 1 di ogni ciclo e mensilmente per almeno 12 mesi dopo l'ultimo ciclo di trattamento in studio. I pazienti che hanno titoli protettivi di anticorpi di superficie dell'epatite B (HBsAb) dopo la vaccinazione o l'epatite B precedente ma curata sono idonei

• Risultati positivi del test per l'anticorpo del virus dell'epatite C (HCV).

  * I pazienti positivi per gli anticorpi anti-HCV sono idonei solo se la PCR è negativa per l'acido ribonucleico (RNA) dell'HCV

• Storia nota di sieropositività al virus dell'immunodeficienza umana (HIV).

  * Per i pazienti con stato HIV sconosciuto, il test HIV verrà eseguito durante lo screening

• Vaccinazione con un vaccino vivo entro 28 giorni prima del trattamento
• Intervento chirurgico importante recente (entro 6 settimane prima dell'inizio del ciclo 1 giorno 1) diverso da quello per la diagnosi
• Donne in gravidanza o in allattamento o che intendono iniziare una gravidanza entro un anno dall'ultima dose del trattamento in studio
• Pazienti con una storia di leucoencefalopatia multifocale progressiva
• Creatinina > 1,5 x ULN o una clearance della creatinina misurata < 40 mL/min (a meno che i valori di laboratorio anormali non siano dovuti a un linfoma sottostante secondo lo sperimentatore)
• Aspartato aminotransferasi (AST) o alanina aminotransferasi (ALT) > 2,5 x ULN (a meno che i valori di laboratorio anormali non siano dovuti a un linfoma sottostante secondo lo sperimentatore)

• Bilirubina totale >= 1,5 x ULN (a meno che i valori di laboratorio anormali non siano dovuti a un linfoma sottostante secondo lo sperimentatore)

  * I pazienti con malattia di Gilbert documentata possono essere arruolati se la bilirubina totale è =< 3 x ULN

• Rapporto internazionale normalizzato (INR) o tempo di protrombina (PT) > 1,5 x ULN in assenza di terapia anticoagulante (a meno che i valori di laboratorio anomali non siano dovuti a un linfoma sottostante secondo lo sperimentatore)
• Tempo di tromboplastina parziale (PTT) o tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) > 1,5 x ULN in assenza di un anticoagulante lupico (a meno che i valori di laboratorio anormali non siano dovuti a un linfoma sottostante secondo lo sperimentatore)
• Qualsiasi altra malattia, disfunzione metabolica, risultato dell'esame obiettivo o risultato di laboratorio clinico che dia ragionevole sospetto di una malattia o condizione che controindica l'uso di un farmaco sperimentale o che può influenzare l'interpretazione dei risultati o rendere il paziente ad alto rischio di complicanze del trattamento
• L'uso di Evushield o di altri farmaci antivirali post-esposizione contro COVID19 non influisce sull'ammissibilità allo studio