Polatuzumab Vedotin i chemioterapia skojarzona w leczeniu wcześniej nieleczonego chłoniaka

Kryteria przyjęcia:

• Podpisany formularz świadomej zgody (ICF)

• Wcześniej nieleczeni pacjenci (z wyjątkiem jednego wcześniejszego cyklu CHOP+R) z rozlanym chłoniakiem z dużych komórek B (DLBCL) określonym na podstawie miejscowej patologii. Histologie Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) będą obejmować:

  • Chłoniak podwójnego trafienia (DHL) lub chłoniaka potrójnego trafienia (THL) potwierdzony testem hybrydyzacji fluorescencyjnej in situ (FISH) w patologii miejscowej (zdefiniowany jako rearanżacje MYC i BCL2 i/lub BCL6)
  • Chłoniak z komórek B wysokiego stopnia z rearanżacjami MYC i BCL2 i/lub BCL6
  • Chłoniak z podwójną ekspresją (DEL) zdefiniowany jako nadekspresja MYC (> lub = do 40%) i BCL2 (> lub = do 50%) zidentyfikowana za pomocą immunohistochemii (IHC)
  • Podtyp BNO wysokiego stopnia złośliwości chłoniaka z komórek B (HGBL).

• Dostępność archiwalnych bloczków tkankowych utrwalonych w formalinie i zatopionych w parafinie (FFPE) lub 15 niebarwionych preparatów seryjnych skrawków (o grubości 3-5 μm) przed włączeniem do badania. Raport histopatologiczny musi być dostępny do wglądu, a blok tkankowy przesłany do retrospektywnego centralnego potwierdzenia diagnozy. Jeśli centralne potwierdzenie nie jest możliwe na dostarczonym materiale, można również poprosić o wybarwione preparaty używane do diagnozy i/lub dodatkowe próbki tkanki nowotworowej

  * Dla wyjaśnienia: przed C1D1 należy zweryfikować tylko dostępność próbki guza, jednak leczenie można rozpocząć przed zakończeniem centralnej oceny. Odpowiedniość tkanki zostanie potwierdzona, jeśli to możliwe (tj. jeśli nie opóźni to leczenia).

• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 lub 2
• Oczekiwana długość życia co najmniej 24 tygodnie
• Co najmniej jedna zmiana mierzalna dwuwymiarowo > 1,5 cm w najdłuższym wymiarze mierzona za pomocą tomografii komputerowej lub rezonansu magnetycznego (MRI)
• Zdolność i chęć przestrzegania procedur protokołu badania
• Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) >= 45% w badaniu MUGA lub echokardiogramie serca (ECHO)
• Hemoglobina >= 8,0 g/dl bez przetoczenia koncentratu krwinek czerwonych w ciągu 14 dni przed pierwszym leczeniem (chyba że jest to spowodowane chorobą podstawową, potwierdzoną rozległym zajęciem szpiku kostnego lub hipersplenizmem wtórnym do zajęcia śledziony przez DLBCL według badacza)
• Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) >= 1000/ul (chyba że jest to spowodowane chorobą podstawową, ustaloną na podstawie rozległego zajęcia szpiku kostnego lub hipersplenizmu wtórnego do zajęcia śledziony przez DLBCL według badacza)
• Liczba płytek krwi >= 75 000/ul (chyba że jest to spowodowane chorobą podstawową, ustaloną na podstawie rozległego zajęcia szpiku kostnego lub hipersplenizmu wtórnego do zajęcia śledziony przez DLBCL według badacza)

• Dla kobiet w wieku rozrodczym: zgoda na zachowanie abstynencji (powstrzymanie się od stosunków heteroseksualnych) lub stosowanie metod antykoncepcji powodujących niepowodzenie < 1% rocznie w okresie leczenia i przez co najmniej 12 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku

  • Kobieta jest uważana za zdolną do zajścia w ciążę, jeśli jest po menarche, nie osiągnęła stanu postmenopauzalnego (>= 12 nieprzerwanych miesięcy braku miesiączki bez zidentyfikowanej przyczyny innej niż menopauza) i nie została poddana chirurgicznej sterylizacji (usunięcie jajników i /lub macica)
  • Przykłady metod antykoncepcji, których odsetek niepowodzeń wynosi < 1% rocznie, obejmują obustronne podwiązanie jajowodów, sterylizację męską, hormonalne środki antykoncepcyjne hamujące owulację, wkładki wewnątrzmaciczne uwalniające hormony i miedziane wkładki wewnątrzmaciczne
  • Kobiety muszą powstrzymać się od oddawania komórek jajowych w tym samym okresie
  • Wiarygodność abstynencji seksualnej należy oceniać w odniesieniu do czasu trwania badania klinicznego oraz preferowanego i zwyczajowego stylu życia pacjentki. Okresowa abstynencja (np. metody kalendarzowe, owulacyjne, objawowo-termiczne lub poowulacyjne) i odstawienie nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji
• U kobiet w wieku rozrodczym negatywny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem dawkowania. Kobiety, które nie mogą zajść w ciążę, nie muszą poddawać się testowi ciążowemu

• Dla mężczyzn: zgoda na zachowanie abstynencji (powstrzymanie się od współżycia heteroseksualnego) lub używanie prezerwatywy oraz zgoda na powstrzymanie się od oddawania nasienia, zgodnie z poniższymi definicjami:

  * W przypadku partnerek w wieku rozrodczym lub partnerek w ciąży mężczyźni muszą zachować abstynencję lub stosować prezerwatywę w okresie leczenia i przez co najmniej 5 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki polatuzumabu vedotin, 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki rytuksymabu i przez co najmniej co najmniej 6 miesięcy po ostatniej dawce cyklofosfamidu, aby uniknąć narażenia zarodka w czasie ciąży. Mężczyźni muszą powstrzymać się od oddawania nasienia w tym samym okresie

• Okresowa abstynencja (np. metody kalendarzowe, owulacyjne, objawowo-termiczne lub poowulacyjne) oraz odstawienie nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji. Pacjenci płci męskiej, którzy rozważają zachowanie płodności, powinni przed podaniem badanego leku przeprowadzić bank nasienia
• KRYTERIA PRZEKAZYWANIA TKANEK:

• Kwalifikujący się pacjenci muszą mieć dostępną w miejscu badania reprezentatywną próbkę guza utrwaloną w formalinie i zatopioną w parafinie, która umożliwiła ostateczne rozpoznanie DLBCL

  • Próbka musi zawierać odpowiednie, możliwe do oceny komórki nowotworowe (>= 20% w przypadku biopsji wycinającej i >= 50% w przypadku biopsji gruboigłowej), aby umożliwić analizę odpowiednich biomarkerów
  • Zostanie poproszony blok tkankowy (preferowany) lub 15 seryjnych, świeżo wyciętych, niebarwionych szkiełek oraz biopsja stemplowa bloku tkankowego wraz z odpowiednim raportem patologicznym. Biopsja punktowa jest wymagana tylko w przypadku przedłożenia preparatu. Próbki cytologiczne lub aspiracyjne cienkoigłowe są niedopuszczalne
  • Jeśli archiwalna tkanka jest niedostępna lub niewystarczająca na podstawie powyższych kryteriów, pacjent może nadal kwalifikować się, jeśli pacjent wyrazi chęć dostarczenia tkanki z rdzenia przed leczeniem lub biopsji wycinającej/nacinającej guza. Próbki cytologiczne lub aspiracyjne cienkoigłowe są niedopuszczalne. Próbkę należy przesłać zgodnie z instrukcją zawartą w instrukcji laboratoryjnej. Tkanka pobrana podczas badania nie zostanie zwrócona do ośrodków. W razie potrzeby można poprosić o dodatkowe preparaty z wcześniej pobranych próbek. Przypadki otrzymane z każdego z uczestniczących instytutów powinny być potwierdzone histologicznie zgodnie z klasyfikacją nowotworów układu krwiotwórczego i limfoidalnego WHO z 2016 r. Proces oceny za pomocą immunohistochemii (IHC) i fluorescencyjnej hybrydyzacji in situ (FISH) wymaga posiadania reprezentatywnej ilości tkanek w bloku zatopionym w parafinie, który ma zostać wysłany do pierwotnej instytucji badawczej (Karmanos Cancer Center, Detroit, Michigan). Wysłane szkiełka należy umieścić w odpowiednich pojemnikach, aby uniknąć uszkodzenia podczas transportu. Bloczki tkanki zatopionej w parafinie lub szkiełka powinny być wysłane z numerem przesyłki na adres. Ponadto instytucja uczestnicząca powinna zadzwonić do laboratorium pod numer 313-576-8351 (Julie Boerner) w sprawie każdej wysyłanej próbki i podać numer śledzenia

Kryteria wyłączenia:

• Przeciwwskazanie do któregokolwiek ze składników R-cyklofosfamidu, chlorowodorku doksorubicyny, oksaliplatyny, prednizonu (CHOP) lub któregokolwiek składnika PoV, w tym wcześniejsze przyjmowanie antracyklin lub ciężkie reakcje alergiczne lub anafilaktyczne w wywiadzie na humanizowane lub mysie przeciwciała monoklonalne (MAb) ( lub rekombinowane białka fuzyjne związane z przeciwciałami) lub znana nadwrażliwość lub alergia na produkty pochodzenia mysiego
• Przeciwwskazanie do rytuksymabu lub wcześniejsze podanie przeciwciała anty-CD 20

• Leczenie radioterapią, chemioterapią, immunoterapią, terapią immunosupresyjną lub jakimkolwiek badanym środkiem w celu leczenia raka przed cyklem 1 dzień 1 z następującymi wyjątkami:

  • Dozwolony jest jeden wcześniejszy cykl leczenia CHOP+R. Pacjenci, którzy otrzymali wcześniej jeden R-CHOP, otrzymają 6 cykli R-CHP plus Polatuzumab Vedotin zgodnie z protokołem leczenia.
  • Leczenie glikokortykosteroidami wymagane do kontroli objawów chłoniaka przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania, prednizon w dawce 100 mg lub odpowiednik można podawać maksymalnie przez 13 dni jako leczenie przedfazowe, przy czym wszystkie oceny guza zostały zakończone przed rozpoczęciem leczenia prednizonem
  • Jedna dawka profilaktycznej chemioterapii dokanałowej z metotreksatem
• Chłoniak grudkowy stopnia 3b
• Pierwotny chłoniak z dużych komórek B śródpiersia (grasicy).
• Chłoniak Burkitta
• Pierwotny lub wtórny chłoniak ośrodkowego układu nerwowego (OUN) (zajęcie pierwotne lub wtórne), pierwotny wysiękowy DLBCL i pierwotny skórny DLBCL
• Obecna neuropatia obwodowa stopnia 2 według Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) 5,0

• Historia innego nowotworu złośliwego, który może mieć wpływ na zgodność z protokołem lub interpretację wyników. Wyjątki obejmują między innymi:

  • Pacjenci z leczonym w wywiadzie rakiem podstawnokomórkowym lub płaskonabłonkowym skóry, rakiem in situ szyjki macicy lub rakiem przewodowym in situ piersi w jakimkolwiek czasie przed badaniem kwalifikują się
  • Pacjent z jakimkolwiek innym nowotworem złośliwym, który był leczony wyłącznie chirurgicznie z zamiarem wyleczenia, a nowotwór był w remisji bez leczenia przez >= 3 lata przed włączeniem, kwalifikuje się
  • Kwalifikują się pacjenci z rakiem gruczołu krokowego o niskim stopniu złośliwości we wczesnym stadium, którzy nie wymagają leczenia w dowolnym momencie przed badaniem
• Dowody na istnienie istotnych, niekontrolowanych chorób współistniejących, które mogą mieć wpływ na zgodność z protokołem lub interpretację wyników, w tym istotną chorobę sercowo-naczyniową (taką jak choroba serca klasy III lub IV według New York Heart Association, zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 6 miesięcy, niestabilne zaburzenia rytmu lub niestabilna dusznica bolesna) lub istotna choroba płuc (w tym obturacyjna choroba płuc i skurcz oskrzeli w wywiadzie)
• Historia lub obecność nieprawidłowego elektrokardiogramu (EKG), który jest klinicznie istotny w opinii badacza, w tym całkowity blok lewej odnogi pęczka Hisa, blok serca drugiego lub trzeciego stopnia
• Znana aktywna infekcja bakteryjna, wirusowa, grzybicza, mykobakteryjna, pasożytnicza lub inna (z wyłączeniem grzybiczych zakażeń łożyska paznokci) w momencie włączenia do badania lub jakikolwiek poważny epizod infekcji wymagający leczenia antybiotykami dożylnymi (iv.) lub hospitalizacji (związany z ukończeniem kursu antybiotyków) w ciągu 4 tygodni przed cyklem 1 dzień 1
• Pacjenci z klinicznym podejrzeniem czynnej lub utajonej gruźlicy (do potwierdzenia pozytywnym wynikiem testu uwalniania interferonu gamma)

• Dodatnie wyniki testu w kierunku przewlekłego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) (zdefiniowane jako dodatni wynik serologiczny antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B [HBsAg])

  * Pacjenci z utajonym lub wcześniejszym zakażeniem HBV (zdefiniowanym jako ujemny HBsAg i dodatni przeciwciał przeciwko rdzeniowemu zapaleniu wątroby typu B [HBcAb]) mogą zostać włączeni, jeśli reakcja łańcuchowa polimerazy (PCR) kwasu dezoksyrybonukleinowego (DNA) HBV jest niewykrywalna, pod warunkiem, że chcą poddać się badaniu DNA badanie w 1. dniu każdego cyklu i co miesiąc przez co najmniej 12 miesięcy po ostatnim cyklu badanego leku. Pacjenci, którzy mają ochronne miana przeciwciał powierzchniowych przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu B (HBsAb) po szczepieniu lub wcześniejszym, ale wyleczonym wirusowym zapaleniu wątroby typu B, kwalifikują się

• Pozytywne wyniki testu na obecność przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV).

  * Pacjenci z dodatnim wynikiem testu na przeciwciała HCV kwalifikują się tylko wtedy, gdy wynik PCR jest ujemny na obecność kwasu rybonukleinowego (RNA) HCV

• Znana historia statusu seropozytywnego ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV).

  * W przypadku pacjentów z nieznanym statusem HIV podczas badania przesiewowego zostanie przeprowadzone badanie na obecność wirusa HIV

• Szczepienie żywą szczepionką w ciągu 28 dni przed leczeniem
• Niedawno przebyty duży zabieg chirurgiczny (w ciągu 6 tygodni przed rozpoczęciem cyklu 1 dzień 1) inny niż w celach diagnostycznych
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią lub zamierzające zajść w ciążę w ciągu roku od przyjęcia ostatniej dawki badanego leku
• Pacjenci z postępującą wieloogniskową leukoencefalopatią w wywiadzie
• Kreatynina > 1,5 x GGN lub zmierzony klirens kreatyniny < 40 ml/min (chyba, że ​​według badacza nieprawidłowe wartości laboratoryjne są spowodowane chłoniakiem)
• Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) lub aminotransferaza alaninowa (ALT) > 2,5 x GGN (chyba, że ​​według badacza nieprawidłowe wartości laboratoryjne są spowodowane chłoniakiem)

• Bilirubina całkowita >= 1,5 x ULN (chyba, że ​​według badacza nieprawidłowe wartości laboratoryjne są spowodowane chłoniakiem)

  * Pacjenci z udokumentowaną chorobą Gilberta mogą zostać włączeni do badania, jeśli bilirubina całkowita wynosi =< 3 x ULN

• Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) lub czas protrombinowy (PT) > 1,5 x GGN przy braku terapeutycznego leczenia przeciwzakrzepowego (chyba że nieprawidłowe wartości laboratoryjne są spowodowane przez chłoniaka według badacza)
• Czas częściowej tromboplastyny ​​​​(PTT) lub czas częściowej tromboplastyny ​​​​po aktywacji (aPTT) > 1,5 x GGN przy braku antykoagulantu toczniowego (chyba że nieprawidłowe wartości laboratoryjne są według badacza spowodowane chłoniakiem)
• Wszelkie inne choroby, dysfunkcja metaboliczna, wynik badania fizykalnego lub laboratoryjnego dający uzasadnione podejrzenie choroby lub stanu, który stanowi przeciwwskazanie do stosowania badanego leku lub który może wpłynąć na interpretację wyników lub narazić pacjenta na wysokie ryzyko powikłań leczenia
• Stosowanie preparatu Evushield lub innych leków przeciwwirusowych stosowanych po ekspozycji na COVID19 nie wpływa na kwalifikację do badania