Polatuzumab Vedotin og kombinationskemoterapi til behandling af tidligere ubehandlet lymfom

Inklusionskriterier:

• Underskrevet informeret samtykkeformular (ICF)

• Tidligere ubehandlede patienter (bortset fra én tidligere cyklus af CHOP+R) med diffust storcellet B-celle lymfom (DLBCL) som bestemt af lokal patologi. Verdenssundhedsorganisationens (WHO) histologier vil omfatte:

  • Dobbelt hit lymfom (DHL) eller triple hit lymfom (THL) bekræftet ved fluorescens in situ hybridisering (FISH) test ved lokal patologi (defineret som MYC og BCL2 og/eller BCL6 omlejringer)
  • Højgradig B-celle lymfom med MYC og BCL2 og/eller BCL6 omlejringer
  • Dobbeltekspressionslymfom (DEL) defineret som overekspression af MYC(> eller = til 40%) og BCL2 (> eller = til 50%) identificeret ved immunhistokemi (IHC)
  • Højgradig B-celle lymfom (HGBL) NOS-subtype

• Tilgængelighed af arkivformalinfikserede paraffin-indlejrede (FFPE) vævsblokke eller 15 ufarvede slides serielle sektioner (3-5 um i tykkelse) før studietilmelding. Patologirapporten skal være tilgængelig til gennemgang og en vævsblok sendes til retrospektiv central bekræftelse af diagnosen. Hvis central bekræftelse ikke kan udføres på indsendt materiale, kan der også anmodes om farvede objektglas, der bruges til diagnose og/eller yderligere tumorvævsprøver

  * For afklaring: Kun tilgængeligheden af ​​tumorprøven skal verificeres før C1D1, men behandlingen kan påbegyndes før afslutningen af ​​den centrale gennemgang. Vævets tilstrækkelighed vil blive bekræftet, hvis det er muligt (dvs. hvis det ikke vil forsinke behandlingen).

• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0, 1 eller 2
• Forventet levetid på mindst 24 uger
• Mindst én todimensionelt målbar læsion > 1,5 cm i sin længste dimension målt ved CT eller magnetisk resonansbilleddannelse (MRI)
• Evne og vilje til at overholde undersøgelsesprotokolprocedurerne
• Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) >= 45 % på cardiac multiple-gated acquisition (MUGA) scanning eller hjerteekkokardiogram (ECHO)
• Hæmoglobin >= 8,0 g/dL uden pakket RBC-transfusion i løbet af 14 dage før første behandling (medmindre på grund af underliggende sygdom, som fastslået ved omfattende knoglemarvsinvolvering eller på grund af hypersplenisme sekundært til involvering af milten af ​​DLBCL ifølge investigator)
• Absolut neutrofiltal (ANC) >= 1.000/uL (medmindre det skyldes underliggende sygdom, som fastslået ved omfattende knoglemarvspåvirkning eller på grund af hypersplenisme sekundært til involvering af milten af ​​DLBCL pr. investigator)
• Trombocyttal >= 75.000/uL (medmindre det skyldes underliggende sygdom, som fastslået ved omfattende knoglemarvsinvolvering eller på grund af hypersplenisme sekundært til involvering af milten af ​​DLBCL ifølge investigator)

• For kvinder i den fødedygtige alder: aftale om at forblive afholdende (afstå fra heteroseksuelt samleje) eller bruge præventionsmetoder, der resulterer i en fejlrate på < 1 % om året i behandlingsperioden og i mindst 12 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen

  • En kvinde anses for at være i den fødedygtige alder, hvis hun er postmenarcheal, ikke har nået en postmenopausal tilstand (>= 12 sammenhængende måneder med amenoré uden anden identificeret årsag end overgangsalderen) og ikke har gennemgået kirurgisk sterilisation (fjernelse af æggestokke og /eller livmoder)
  • Eksempler på svangerskabsforebyggende metoder med en fejlrate på < 1 % om året omfatter bilateral tubal ligering, mandlig sterilisering, hormonelle præventionsmidler, der hæmmer ægløsning, hormonfrigivende intrauterine anordninger og intrauterine kobberanordninger
  • Kvinder skal undlade at donere æg i samme periode
  • Pålideligheden af ​​seksuel afholdenhed bør vurderes i forhold til varigheden af ​​det kliniske forsøg og patientens foretrukne og sædvanlige livsstil. Periodisk abstinens (f.eks. kalender, ægløsning, symptomtermiske eller post-ægløsningsmetoder) og abstinenser er ikke acceptable præventionsmetoder
• For kvinder i den fødedygtige alder, et negativt serumgraviditetstestresultat inden for 7 dage før påbegyndelse af dosering. Kvinder, der anses for ikke at være i den fødedygtige alder, skal ikke have en graviditetstest

• For mænd: aftale om at forblive afholdende (afstå fra heteroseksuelt samleje) eller bruge kondom og aftale om at afstå fra at donere sæd, som defineret nedenfor:

  * Med kvindelige partnere i den fødedygtige alder eller gravide kvindelige partnere skal mænd forblive afholdende eller bruge kondom i behandlingsperioden og i mindst 5 måneder efter sidste dosis polatuzumab vedotin, 3 måneder efter sidste dosis rituximab og i kl. mindst 6 måneder efter den sidste dosis cyclophosphamid for at undgå at udsætte embryonet i hele graviditeten. Mænd skal afholde sig fra at donere sæd i samme periode

• Periodisk abstinens (f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske eller postovulationsmetoder) og abstinenser er ikke acceptable præventionsmetoder. Mandlige patienter, der overvejer at bevare fertiliteten, bør samle sædceller før undersøgelsesbehandling
• KRITERIER FOR VÆVINDSENDELSE:

• Kvalificerede patienter skal have tilgængelig på undersøgelsesstedet en repræsentativ formalinfikseret, paraffinindlejret tumorprøve, der muliggjorde den endelige diagnose af DLBCL

  • Prøven skal indeholde tilstrækkelige evaluerbare tumorceller (>= 20 % for excisionsbiopsi og >= 50 %, hvis prøven er en kernebiopsi) for at muliggøre relevant biomarkøranalyse
  • Der vil blive anmodet om en vævsblok (foretrukket) eller 15 seriel, friskskåret, ufarvede objektglas plus punchbiopsi af vævsblokken ledsaget af en tilhørende patologirapport. Stempelbiopsi er kun påkrævet med indsendelse af dias. Cytologiske eller finnålede aspirationsprøver er ikke acceptable
  • Hvis arkivvævet er utilgængeligt eller utilstrækkeligt på baggrund af ovenstående kriterier, kan patienten stadig være berettiget, hvis patienten er villig til at levere væv fra en forbehandlingskerne eller excisional/incisionsbiopsi af tumoren. Cytologiske eller finnålede aspirationsprøver er ikke acceptable. Prøven skal sendes i henhold til instruktionerne i laboratoriemanualen. Væv indsamlet ved undersøgelse vil ikke blive returneret til websteder. Hvis det er nødvendigt, kan der anmodes om yderligere objektglas fra tidligere indsamlede prøver. Tilfælde modtaget fra hvert af de deltagende institutter skal bekræftes histologisk i henhold til 2016 WHO-klassifikationen af ​​tumorer i hæmatopoietisk og lymfoid neoplasma. Evalueringsprocessen ved immunhistokemi (IHC) og fluorescerende in situ hybridisering (FISH) kræver besiddelse af en repræsentativ mængde væv i en paraffinindlejret blok, der skal sendes til den primære testinstitution (Karmanos Cancer Center, Detroit, Michigan). Sendte objektglas skal placeres i passende beholdere for at undgå brud under forsendelse. Blokke af paraffinindstøbt væv eller objektglas skal sendes med et sporingsnummer på adressen. Derudover bør deltagende institution ringe til laboratoriet på 313-576-8351 (Julie Boerner) for enhver prøve, som de sender og oplyse sporingsnummer

Ekskluderingskriterier:

• Kontraindikation til nogen af ​​de individuelle komponenter af R-cyclophosphamid, doxorubicin hydrochlorid, oxaliplatin, prednison (CHOP) eller enhver komponent af PoV, inklusive forudgående modtagelse af antracykliner eller historie med alvorlige allergiske eller anafylaktiske reaktioner på humaniserede eller murine monoklonale antistoffer (MAbs) ( eller rekombinante antistof-relaterede fusionsproteiner) eller kendt følsomhed eller allergi over for murine produkter
• Kontraindikation til rituximab eller forudgående administration af et anti-CD 20-antistof

• Behandling med strålebehandling, kemoterapi, immunterapi, immunsuppressiv terapi eller ethvert forsøgsmiddel med det formål at behandle cancer før cyklus 1 dag 1 med følgende undtagelser:

  • Én forudgående behandlingscyklus med CHOP+R er tilladt. Patienter, der har modtaget én tidligere R-CHOP, vil modtage 6 cyklusser af R-CHP plus Polatuzumab Vedotin pr. protokolbehandling.
  • Glukokortikoidbehandling påkrævet for lymfomsymptomkontrol før start af undersøgelsesbehandling, prednison 100 mg eller tilsvarende kan gives i maksimalt 13 dage som præfasebehandling, med alle tumorvurderinger afsluttet før start af prednison
  • Én dosis profylaktisk intratekal kemoterapi med methotrexat
• Grad 3b follikulært lymfom
• Primært mediastinalt (thymus) stort B-cellet lymfom
• Burkitt lymfom
• Primært eller sekundært centralnervesystem (CNS) lymfom (primær eller sekundær involvering), primær effusion DLBCL og primær kutan DLBCL
• Aktuel grad 2 perifer neuropati i henhold til almindelige terminologikriterier for bivirkninger (CTCAE) 5.0

• Anamnese med anden malignitet, der kan påvirke overholdelse af protokollen eller fortolkning af resultater. Undtagelser omfatter, men er ikke begrænset til:

  • Patienter med en historie med kurativt behandlet basal- eller pladecellecarcinom i huden, in situ carcinom i livmoderhalsen eller duktalt carcinom in situ i brystet på et hvilket som helst tidspunkt før undersøgelsen er kvalificerede
  • En patient med en hvilken som helst anden malignitet, der er blevet behandlet med kirurgi alene med helbredende hensigt, og maligniteten har været i remission uden behandling i >= 3 år før indskrivning, er berettiget
  • Patienter med lavgradig prostatacancer i tidligt stadie uden behov for behandling på noget tidspunkt før studiet er kvalificerede
• Evidens for signifikante, ukontrollerede samtidige sygdomme, der kan påvirke overholdelse af protokollen eller fortolkning af resultater, herunder signifikant kardiovaskulær sygdom (såsom New York Heart Association klasse III eller IV hjertesygdom, myokardieinfarkt inden for de sidste 6 måneder, ustabile arytmier eller ustabile angina) eller betydelig lungesygdom (herunder obstruktiv lungesygdom og historie med bronkospasmer)
• Anamnese eller tilstedeværelse af et unormalt elektrokardiogram (EKG), der er klinisk signifikant efter investigatorens mening, herunder komplet venstre grenblok, anden- eller tredjegrads hjerteblok
• Kendt aktiv bakteriel, viral, svampe-, mykobakteriel, parasitisk eller anden infektion (undtagen svampeinfektioner i neglesenge) ved studieindskrivning eller enhver større infektionsepisode, der kræver behandling med intravenøs (IV) antibiotika eller hospitalsindlæggelse (i forbindelse med afslutningen af ​​forløbet antibiotika) inden for 4 uger før cyklus 1 dag 1
• Patienter med klinisk mistanke om aktiv eller latent tuberkulose (skal bekræftes ved en positiv interferon gamma-frigivelsesanalyse)

• Positive testresultater for kronisk hepatitis B virus (HBV) infektion (defineret som positivt hepatitis B overfladeantigen [HBsAg] serologi)

  * Patienter med okkult eller tidligere HBV-infektion (defineret som negativ HBsAg og positivt hepatitis B-kerneantistof [HBcAb]) kan inkluderes, hvis HBV-deoxyribonukleinsyre (DNA) polymerasekædereaktion (PCR) ikke kan påvises, forudsat at de er villige til at gennemgå DNA testning på dag 1 i hver cyklus og månedligt i mindst 12 måneder efter den sidste cyklus af undersøgelsesbehandling. Patienter, der har beskyttende titre af hepatitis B overfladeantistof (HBsAb) efter vaccination eller tidligere, men helbredt hepatitis B, er kvalificerede

• Positive testresultater for hepatitis C-virus (HCV) antistof

  * Patienter, der er positive for HCV-antistof, er kun kvalificerede, hvis PCR er negativ for HCV-ribonukleinsyre (RNA)

• Kendt historie med human immundefektvirus (HIV) seropositiv status

  * For patienter med ukendt HIV-status vil der blive udført HIV-test ved screening

• Vaccination med en levende vaccine inden for 28 dage før behandling
• Nylig større operation (inden for 6 uger før starten af ​​cyklus 1 dag 1) bortset fra til diagnose
• Kvinder, der er gravide eller ammer, eller som har til hensigt at blive gravide inden for et år efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen
• Patienter med en historie med progressiv multifokal leukoencefalopati
• Kreatinin > 1,5 x ULN eller en målt kreatininclearance < 40 ml/min (medmindre unormale laboratorieværdier skyldes underliggende lymfom ifølge investigator)
• Aspartataminotransferase (AST) eller alaninaminotransferase (ALT) > 2,5 x ULN (medmindre unormale laboratorieværdier skyldes underliggende lymfom ifølge investigator)

• Total bilirubin >= 1,5 x ULN (medmindre unormale laboratorieværdier skyldes underliggende lymfom ifølge investigator)

  * Patienter med dokumenteret Gilbert sygdom kan blive indskrevet, hvis total bilirubin er =< 3 x ULN

• International normaliseret ratio (INR) eller protrombintid (PT) > 1,5 x ULN i fravær af terapeutisk antikoagulering (medmindre unormale laboratorieværdier skyldes underliggende lymfom ifølge investigator)
• Partiel tromboplastintid (PTT) eller aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) > 1,5 x ULN i fravær af et lupus-antikoagulant (medmindre unormale laboratorieværdier skyldes underliggende lymfom ifølge investigator)
• Enhver anden sygdom, metabolisk dysfunktion, fysisk undersøgelse eller klinisk laboratoriefund, der giver begrundet mistanke om en sygdom eller tilstand, der kontraindikerer brugen af ​​et forsøgslægemiddel, eller som kan påvirke fortolkningen af ​​resultaterne eller gøre patienten i høj risiko for behandlingskomplikationer
• Brugen af ​​Evushield eller anden post-eksponering antiviral medicin mod COVID19 påvirker ikke studieberettigelsen