Polatuzumab Vedotin und Kombinationschemotherapie zur Behandlung von zuvor unbehandeltem Lymphom

Einschlusskriterien:

• Unterschriebene Einverständniserklärung (ICF)

• Zuvor unbehandelte Patienten (mit Ausnahme eines vorherigen CHOP+R-Zyklus) mit diffusem großzelligem B-Zell-Lymphom (DLBCL), wie durch lokale Pathologie bestimmt. Die Histologien der Weltgesundheitsorganisation (WHO) umfassen:

  • Double-Hit-Lymphom (DHL) oder Triple-Hit-Lymphom (THL), bestätigt durch Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierungstests (FISH) durch lokale Pathologie (definiert als MYC- und BCL2- und/oder BCL6-Umlagerungen)
  • Hochgradiges B-Zell-Lymphom mit MYC- und BCL2- und/oder BCL6-Umlagerungen
  • Double-Expressor-Lymphom (DEL), definiert als Überexpression von MYC (> oder = bis 40 %) und BCL2 (> oder = bis 50 %), identifiziert durch Immunhistochemie (IHC)
  • Hochgradiges B-Zell-Lymphom (HGBL) NOS-Subtyp

• Verfügbarkeit von archivierten formalinfixierten paraffineingebetteten (FFPE) Gewebeblöcken oder Serienschnitten von 15 ungefärbten Objektträgern (3-5 um dick) vor Studieneinschreibung. Der Pathologiebericht muss zur Begutachtung vorliegen und ein Gewebeblock zur nachträglichen zentralen Diagnosesicherung eingesandt werden. Wenn eine zentrale Bestätigung des eingereichten Materials nicht durchgeführt werden kann, können auch gefärbte Objektträger zur Diagnose und/oder zusätzliche Tumorgewebeproben angefordert werden

  * Zur Klarstellung: Vor C1D1 muss nur die Verfügbarkeit einer Tumorprobe überprüft werden, die Behandlung kann jedoch vor Abschluss der zentralen Überprüfung beginnen. Die Angemessenheit des Gewebes wird nach Möglichkeit bestätigt (z. wenn die Behandlung dadurch nicht verzögert wird).

• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0, 1 oder 2
• Lebenserwartung von mindestens 24 Wochen
• Mindestens eine zweidimensional messbare Läsion > 1,5 cm in ihrer längsten Ausdehnung, gemessen durch CT oder Magnetresonanztomographie (MRT)
• Fähigkeit und Bereitschaft, die Verfahren des Studienprotokolls einzuhalten
• Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) >= 45 % bei kardialen Multiple-Gated Acquisition (MUGA)-Scan oder Herz-Echokardiogramm (ECHO)
• Hämoglobin >= 8,0 g/dl ohne gepackte Erythrozytentransfusion während 14 Tagen vor der ersten Behandlung (außer aufgrund einer zugrunde liegenden Krankheit, wie durch ausgedehnte Beteiligung des Knochenmarks oder aufgrund von Hypersplenismus als Folge der Beteiligung der Milz durch DLBCL nach Angaben des Prüfarztes)
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1.000/uL (außer aufgrund einer zugrunde liegenden Krankheit, wie durch ausgedehnte Beteiligung des Knochenmarks oder aufgrund von Hypersplenismus infolge der Beteiligung der Milz durch DLBCL nach Angaben des Prüfarztes festgestellt)
• Thrombozytenzahl >= 75.000/uL (außer aufgrund einer zugrunde liegenden Krankheit, wie durch ausgedehnte Beteiligung des Knochenmarks oder aufgrund von Hypersplenismus als Folge der Beteiligung der Milz durch DLBCL nach Angaben des Prüfarztes festgestellt)

• Für Frauen im gebärfähigen Alter: Vereinbarung, abstinent zu bleiben (auf heterosexuellen Verkehr zu verzichten) oder Verhütungsmethoden anzuwenden, die zu einer Versagensrate von < 1 % pro Jahr während des Behandlungszeitraums und für mindestens 12 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments führen

  • Eine Frau gilt als gebärfähig, wenn sie postmenarchal ist, keinen postmenopausalen Zustand erreicht hat (>= 12 ununterbrochene Monate Amenorrhoe ohne erkennbare andere Ursache als die Menopause) und sich keiner chirurgischen Sterilisation (Entfernung der Eierstöcke und /oder Gebärmutter)
  • Beispiele für Verhütungsmethoden mit einer Misserfolgsrate von < 1 % pro Jahr sind die bilaterale Tubenligatur, die Sterilisation des Mannes, hormonelle Kontrazeptiva, die den Eisprung hemmen, hormonfreisetzende Intrauterinpessare und Kupferintrauterinpessare
  • Frauen müssen im gleichen Zeitraum auf das Spenden von Eizellen verzichten
  • Die Zuverlässigkeit der sexuellen Abstinenz sollte in Bezug auf die Dauer der klinischen Studie und den bevorzugten und üblichen Lebensstil des Patienten bewertet werden. Periodische Abstinenz (z. B. Kalender-, Ovulations-, symptothermale oder Postovulationsmethoden) und Entzug sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden
• Bei Frauen im gebärfähigen Alter ein negatives Serum-Schwangerschaftstestergebnis innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Dosierung. Frauen, die als nicht gebärfähig gelten, müssen keinen Schwangerschaftstest machen

• Für Männer: Zustimmung zur Abstinenz (Unterlassung heterosexuellen Geschlechtsverkehrs) oder zur Verwendung eines Kondoms und Zustimmung zum Verzicht auf Samenspenden, wie im Folgenden definiert:

  * Bei Partnerinnen im gebärfähigen Alter oder schwangeren Partnerinnen müssen Männer während des Behandlungszeitraums und für mindestens 5 Monate nach der letzten Dosis von Polatuzumab Vedotin, 3 Monate nach der letzten Dosis von Rituximab und für at abstinent bleiben oder ein Kondom verwenden mindestens 6 Monate nach der letzten Cyclophosphamid-Dosis, um eine Exposition des Embryos für die Dauer der Schwangerschaft zu vermeiden. Männer müssen in diesem Zeitraum auf eine Samenspende verzichten

• Periodische Abstinenz (z. B. Kalender-, Ovulations-, symptothermale oder Postovulationsmethoden) und Entzug sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden. Männliche Patienten, die eine Erhaltung der Fertilität in Betracht ziehen, sollten vor der Studienbehandlung eine Samenbank einlagern
• KRITERIEN FÜR DIE EINREICHUNG VON GEWEBE:

• Geeignete Patienten müssen am Studienzentrum über eine repräsentative Formalin-fixierte, Paraffin-eingebettete Tumorprobe verfügen, die die definitive Diagnose von DLBCL ermöglicht

  • Die Probe muss ausreichend auswertbare Tumorzellen enthalten (>= 20 % bei einer Exzisionsbiopsie und >= 50 % bei einer Stanzbiopsie), um eine relevante Biomarkeranalyse zu ermöglichen
  • Ein Gewebeblock (bevorzugt) oder 15 serielle, frisch geschnittene, ungefärbte Objektträger plus Stanzbiopsie des Gewebeblocks, begleitet von einem dazugehörigen Pathologiebericht, werden angefordert. Eine Stanzbiopsie ist nur bei Einreichung des Objektträgers erforderlich. Zytologische oder Feinnadelaspirationsproben sind nicht akzeptabel
  • Wenn das Archivgewebe auf der Grundlage der oben genannten Kriterien nicht verfügbar oder unzureichend ist, kann der Patient dennoch in Frage kommen, wenn der Patient bereit ist, Gewebe aus einem vorbehandelten Kern oder einer Exzisions-/Inzisionsbiopsie des Tumors zur Verfügung zu stellen. Zytologische oder Feinnadelaspirationsproben sind nicht akzeptabel. Die Probe sollte gemäß den Anweisungen im Laborhandbuch versandt werden. Im Rahmen der Studie entnommenes Gewebe wird nicht an die Prüfzentren zurückgegeben. Bei Bedarf können zusätzliche Objektträger von zuvor gesammelten Proben angefordert werden. Fälle, die von jedem der teilnehmenden Institute eingehen, sollten gemäß der WHO-Klassifikation von Tumoren hämatopoetischer und lymphoider Neoplasmen von 2016 histologisch bestätigt werden. Der Bewertungsprozess durch Immunhistochemie (IHC) und Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) erfordert den Besitz einer repräsentativen Menge an Geweben in einem in Paraffin eingebetteten Block, der an die primäre Testeinrichtung (Karmanos Cancer Center, Detroit, Michigan) gesendet werden muss. Versendete Objektträger sollten in geeigneten Behältern aufbewahrt werden, um Bruch während des Transports zu vermeiden. Blöcke von in Paraffin eingebettetem Gewebe oder Objektträger sollten mit einer Sendungsverfolgungsnummer an die Adresse gesendet werden. Darüber hinaus sollte die teilnehmende Institution das Labor unter 313-576-8351 (Julie Boerner) anrufen, um jede Probe zu erhalten, die sie versendet, und eine Sendungsverfolgungsnummer angeben

Ausschlusskriterien:

• Kontraindikation für einen der einzelnen Bestandteile von R-Cyclophosphamid, Doxorubicinhydrochlorid, Oxaliplatin, Prednison (CHOP) oder einen Bestandteil von PoV, einschließlich vorheriger Einnahme von Anthrazyklinen oder schwere allergische oder anaphylaktische Reaktionen auf humanisierte oder murine monoklonale Antikörper (MAbs) in der Vorgeschichte ( oder mit rekombinanten Antikörpern verwandte Fusionsproteine) oder bekannter Empfindlichkeit oder Allergie gegen murine Produkte
• Kontraindikation für Rituximab oder vorherige Gabe eines Anti-CD-20-Antikörpers

• Behandlung mit Strahlentherapie, Chemotherapie, Immuntherapie, immunsuppressiver Therapie oder einem anderen Prüfpräparat zur Behandlung von Krebs vor Tag 1 des Zyklus 1 mit den folgenden Ausnahmen:

  • Ein vorheriger Behandlungszyklus mit CHOP+R ist zulässig. Patienten, die zuvor ein R-CHOP erhalten haben, erhalten 6 Zyklen R-CHP plus Polatuzumab Vedotin pro Behandlungsprotokoll.
  • Eine Glucocorticoid-Behandlung, die zur Kontrolle der Lymphom-Symptome vor Beginn der Studienbehandlung erforderlich ist, Prednison 100 mg oder ein Äquivalent kann für maximal 13 Tage als Vorphasenbehandlung verabreicht werden, wobei alle Tumorbewertungen vor Beginn der Prednison-Behandlung abgeschlossen sind
  • Eine Dosis prophylaktischer intrathekaler Chemotherapie mit Methotrexat
• Follikuläres Lymphom Grad 3b
• Primäres mediastinales (thymisches) großzelliges B-Zell-Lymphom
• Burkitt-Lymphom
• Primäres oder sekundäres Lymphom des Zentralnervensystems (ZNS) (primäre oder sekundäre Beteiligung), primäres Erguss-DLBCL und primär kutanes DLBCL
• Aktuelle periphere Neuropathie Grad 2 gemäß Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) 5.0

• Vorgeschichte einer anderen Malignität, die die Einhaltung des Protokolls oder die Interpretation der Ergebnisse beeinträchtigen könnte. Ausnahmen sind unter anderem:

  • Patientinnen mit einer Vorgeschichte von kurativ behandeltem Basal- oder Plattenepithelkarzinom der Haut, In-situ-Karzinom des Gebärmutterhalses oder Duktalkarzinom in situ der Brust zu irgendeinem Zeitpunkt vor der Studie sind teilnahmeberechtigt
  • Ein Patient mit einer anderen bösartigen Erkrankung, die mit kurativer Absicht allein operiert wurde und die bösartige Erkrankung ohne Behandlung >= 3 Jahre vor der Aufnahme in Remission war, ist teilnahmeberechtigt
  • Patienten mit niedriggradigem Prostatakrebs im Frühstadium, bei denen zu keinem Zeitpunkt vor der Studie eine Therapie erforderlich war, sind teilnahmeberechtigt
• Hinweise auf signifikante, unkontrollierte Begleiterkrankungen, die die Einhaltung des Protokolls oder die Interpretation der Ergebnisse beeinträchtigen könnten, einschließlich signifikanter kardiovaskulärer Erkrankungen (z Angina) oder schwere Lungenerkrankung (einschließlich obstruktiver Lungenerkrankung und Bronchospasmus in der Anamnese)
• Vorgeschichte oder Vorhandensein eines abnormalen Elektrokardiogramms (EKG), das nach Ansicht des Prüfarztes klinisch signifikant ist, einschließlich vollständiger Linksschenkelblock, Herzblock zweiten oder dritten Grades
• Bekannte aktive bakterielle, virale, pilzliche, mykobakterielle, parasitäre oder andere Infektion (ausgenommen Pilzinfektionen der Nagelbetten) bei der Aufnahme in die Studie oder eine größere Infektionsepisode, die eine Behandlung mit intravenösen (IV) Antibiotika oder einen Krankenhausaufenthalt (im Zusammenhang mit dem Abschluss des Kurses) erfordert von Antibiotika) innerhalb von 4 Wochen vor Zyklus 1 Tag 1
• Patienten mit klinischem Verdacht auf aktive oder latente Tuberkulose (muss durch einen positiven Interferon-Gamma-Freisetzungstest bestätigt werden)

• Positive Testergebnisse für eine chronische Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) (definiert als positive Hepatitis-B-Oberflächenantigen [HBsAg]-Serologie)

  * Patienten mit okkulter oder früherer HBV-Infektion (definiert als negatives HBsAg und positiver Hepatitis-B-Core-Antikörper [HBcAb]) können eingeschlossen werden, wenn die HBV-Desoxyribonukleinsäure (DNA)-Polymerase-Kettenreaktion (PCR) nicht nachweisbar ist, vorausgesetzt, sie sind bereit, sich einer DNA zu unterziehen Tests an Tag 1 jedes Zyklus und monatlich für mindestens 12 Monate nach dem letzten Studienbehandlungszyklus. Patienten mit schützenden Titern von Hepatitis-B-Oberflächenantikörpern (HBsAb) nach Impfung oder früherer, aber geheilter Hepatitis B sind geeignet

• Positive Testergebnisse für Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörper

  * Patienten, die positiv auf HCV-Antikörper sind, kommen nur in Frage, wenn die PCR für HCV-Ribonukleinsäure (RNA) negativ ist.

• Bekannter seropositiver Status des humanen Immundefizienzvirus (HIV) in der Vorgeschichte

  * Bei Patienten mit unbekanntem HIV-Status wird beim Screening ein HIV-Test durchgeführt

• Impfung mit einem Lebendimpfstoff innerhalb von 28 Tagen vor der Behandlung
• Kürzliche größere Operation (innerhalb von 6 Wochen vor Beginn von Zyklus 1 Tag 1) außer zur Diagnose
• Frauen, die schwanger sind oder stillen oder beabsichtigen, innerhalb eines Jahres nach der letzten Dosis des Studienmedikaments schwanger zu werden
• Patienten mit einer Vorgeschichte von progressiver multifokaler Leukenzephalopathie
• Kreatinin > 1,5 x ULN oder eine gemessene Kreatinin-Clearance < 40 ml/min (es sei denn, abnormale Laborwerte sind auf ein zugrunde liegendes Lymphom laut Prüfarzt zurückzuführen)
• Aspartat-Aminotransferase (AST) oder Alanin-Aminotransferase (ALT) > 2,5 x ULN (es sei denn, abnormale Laborwerte sind auf ein zugrunde liegendes Lymphom laut Prüfarzt zurückzuführen)

• Gesamtbilirubin >= 1,5 x ULN (es sei denn, abnormale Laborwerte sind auf ein zugrunde liegendes Lymphom nach Angaben des Prüfarztes zurückzuführen)

  * Patienten mit dokumentierter Gilbert-Krankheit können aufgenommen werden, wenn das Gesamtbilirubin = < 3 x ULN ist

• International Normalized Ratio (INR) oder Prothrombinzeit (PT) > 1,5 x ULN ohne therapeutische Antikoagulation (es sei denn, abnormale Laborwerte sind auf ein zugrunde liegendes Lymphom laut Prüfarzt zurückzuführen)
• Partielle Thromboplastinzeit (PTT) oder aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) > 1,5 x ULN in Abwesenheit eines Lupus-Antikoagulans (es sei denn, abnormale Laborwerte sind auf ein zugrunde liegendes Lymphom laut Prüfarzt zurückzuführen)
• Alle anderen Krankheiten, Stoffwechselstörungen, körperliche Untersuchungsbefunde oder klinische Laborbefunde, die den begründeten Verdacht auf eine Krankheit oder einen Zustand begründen, die die Anwendung eines Prüfpräparats kontraindizieren oder die die Interpretation der Ergebnisse beeinflussen oder den Patienten einem hohen Risiko von Behandlungskomplikationen aussetzen können
• Die Verwendung von Evushield oder anderen antiviralen Medikamenten nach der Exposition gegen COVID19 hat keinen Einfluss auf die Eignung für die Studie