Polatuzumab vedotin y quimioterapia combinada para el tratamiento del linfoma no tratado previamente

Criterios de inclusión:

• Formulario de consentimiento informado firmado (ICF)

• Pacientes sin tratamiento previo (excepto por un ciclo previo de CHOP+R) con linfoma difuso de células B grandes (DLBCL) según lo determine la patología local. Las histologías de la Organización Mundial de la Salud (OMS) incluirán:

  • Linfoma de doble impacto (DHL) o linfoma de triple impacto (THL) confirmado mediante pruebas de hibridación fluorescente in situ (FISH) por patología local (definido como reordenamientos de MYC y BCL2 y/o BCL6)
  • Linfoma de células B de alto grado con reordenamientos de MYC y BCL2 y/o BCL6
  • Linfoma de doble expresión (DEL) definido como sobreexpresión de MYC (> o = al 40%) y BCL2 (> o = al 50%) identificado por inmunohistoquímica (IHC)
  • Subtipo NOS de linfoma de células B de alto grado (HGBL)

• Disponibilidad de bloques de tejido de archivo fijados en formol e incluidos en parafina (FFPE) o 15 secciones en serie de portaobjetos sin teñir (3-5 um de espesor) antes de la inscripción en el estudio. El informe patológico debe estar disponible para su revisión y un bloque de tejido debe enviarse para la confirmación central retrospectiva del diagnóstico. Si no se puede realizar la confirmación central en el material enviado, también se pueden solicitar portaobjetos teñidos utilizados para el diagnóstico y/o muestras de tejido tumoral adicionales.

  * Para aclaración: solo se debe verificar la disponibilidad de la muestra del tumor antes de C1D1; sin embargo, el tratamiento puede comenzar antes de completar la revisión central. Si es posible, se confirmará la idoneidad del tejido (es decir, si no retrasará el tratamiento).

• Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0, 1 o 2
• Esperanza de vida de al menos 24 semanas.
• Al menos una lesión medible bidimensionalmente > 1,5 cm en su dimensión más larga según lo medido por TC o resonancia magnética (RM)
• Capacidad y voluntad para cumplir con los procedimientos del protocolo del estudio.
• Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) >= 45 % en exploración cardíaca de adquisición múltiple sincronizada (MUGA) o ecocardiograma cardíaco (ECHO)
• Hemoglobina >= 8,0 g/dl sin transfusión de concentrados de glóbulos rojos durante 14 días antes del primer tratamiento (a menos que se deba a una enfermedad subyacente, según lo establecido por una afectación extensa de la médula ósea o debido a hiperesplenismo secundario a la implicación del bazo por DLBCL según el investigador)
• Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) >= 1000/uL (a menos que se deba a una enfermedad subyacente, establecida por una extensa afectación de la médula ósea o debido a hiperesplenismo secundario a la implicación del bazo por DLBCL según el investigador)
• Recuento de plaquetas >= 75 000/uL (a menos que se deba a una enfermedad subyacente, establecida por compromiso extenso de la médula ósea o debido a hiperesplenismo secundario al compromiso del bazo por DLBCL según el investigador)

• Para mujeres en edad fértil: acuerdo de permanecer en abstinencia (abstenerse de tener relaciones heterosexuales) o usar métodos anticonceptivos que resulten en una tasa de fracaso de < 1 % por año durante el período de tratamiento y durante al menos 12 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio

  • Se considera que una mujer está en edad fértil si es posmenárquica, no ha alcanzado un estado posmenopáusico (>= 12 meses continuos de amenorrea sin otra causa identificada que no sea la menopausia) y no se ha sometido a esterilización quirúrgica (extirpación de ovarios y /o útero)
  • Ejemplos de métodos anticonceptivos con una tasa de fracaso de <1% por año incluyen la ligadura de trompas bilateral, la esterilización masculina, los anticonceptivos hormonales que inhiben la ovulación, los dispositivos intrauterinos liberadores de hormonas y los dispositivos intrauterinos de cobre.
  • Las mujeres deben abstenerse de donar óvulos durante el mismo período
  • La fiabilidad de la abstinencia sexual debe evaluarse en relación con la duración del ensayo clínico y el estilo de vida preferido y habitual del paciente. La abstinencia periódica (p. ej., calendario, métodos de ovulación, sintotérmicos o posovulación) y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables.
• Para las mujeres en edad fértil, un resultado negativo de la prueba de embarazo en suero dentro de los 7 días anteriores al comienzo de la dosificación. Las mujeres que no se consideran en edad fértil no están obligadas a hacerse una prueba de embarazo

• Para hombres: acuerdo de permanecer abstinente (abstenerse de tener relaciones heterosexuales) o usar un condón, y acuerdo de abstenerse de donar esperma, como se define a continuación:

  * Con parejas femeninas en edad fértil o parejas femeninas embarazadas, los hombres deben permanecer abstinentes o usar un condón durante el período de tratamiento y durante al menos 5 meses después de la última dosis de polatuzumab vedotin, 3 meses después de la última dosis de rituximab y durante al menos 5 meses después de la última dosis de polatuzumab vedotin. menos 6 meses después de la última dosis de ciclofosfamida para evitar exponer el embrión durante el embarazo. Los hombres deben abstenerse de donar semen durante este mismo período

• La abstinencia periódica (p. ej., calendario, métodos de ovulación, sintotérmicos o posovulación) y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables. Los pacientes masculinos que estén considerando la preservación de la fertilidad deben almacenar esperma antes del tratamiento del estudio
• CRITERIOS PARA EL ENVÍO DE TEJIDOS:

• Los pacientes elegibles deben tener disponible en el sitio de estudio una muestra de tumor representativa fijada en formalina e incluida en parafina que permita el diagnóstico definitivo de DLBCL

  • La muestra debe contener células tumorales evaluables adecuadas (>= 20 % para biopsia por escisión y >= 50 % si la muestra es una biopsia central) para permitir el análisis de biomarcadores relevantes
  • Se solicitará un bloque de tejido (preferido) o 15 portaobjetos en serie, recién cortados y sin teñir, además de una biopsia con sacabocados del bloque de tejido acompañado de un informe patológico asociado. La biopsia con sacabocados solo se requiere con el envío del portaobjetos. Las muestras citológicas o de aspiración con aguja fina no son aceptables
  • Si el tejido de archivo no está disponible o es insuficiente de acuerdo con los criterios anteriores, el paciente aún puede ser elegible si está dispuesto a proporcionar tejido de un núcleo previo al tratamiento o una biopsia por escisión/incisión del tumor. Las muestras citológicas o de aspiración con aguja fina no son aceptables. La muestra debe enviarse de acuerdo con las instrucciones proporcionadas en el manual del laboratorio. El tejido recolectado en el estudio no se devolverá a los sitios. Si es necesario, se pueden solicitar portaobjetos adicionales de muestras recolectadas previamente. Los casos recibidos de cada uno de los institutos participantes deben confirmarse histológicamente de acuerdo con la clasificación de la OMS de 2016 de tumores de neoplasias hematopoyéticas y linfoides. El proceso de evaluación por inmunohistoquímica (IHC) e hibridación fluorescente in situ (FISH) requiere la posesión de una cantidad representativa de tejidos en un bloque incrustado en parafina para ser enviado a la institución de prueba primaria (Karmanos Cancer Center, Detroit, Michigan). Los portaobjetos enviados deben colocarse en contenedores adecuados para evitar que se rompan durante el envío. Los bloques de tejido o portaobjetos incrustados en parafina deben enviarse con un número de seguimiento a la dirección. Además, la institución participante debe llamar al laboratorio al 313-576-8351 (Julie Boerner) para cualquier muestra que envíe y proporcionar el número de seguimiento.

Criterio de exclusión:

• Contraindicación para cualquiera de los componentes individuales de R-ciclofosfamida, clorhidrato de doxorrubicina, oxaliplatino, prednisona (CHOP) o cualquier componente de PoV, incluida la recepción previa de antraciclinas o antecedentes de reacciones alérgicas o anafilácticas graves a anticuerpos monoclonales (MAbs) humanizados o murinos ( o proteínas de fusión relacionadas con anticuerpos recombinantes) o sensibilidad conocida o alergia a productos murinos
• Contraindicación de rituximab o administración previa de un anticuerpo anti CD 20

• Tratamiento con radioterapia, quimioterapia, inmunoterapia, terapia inmunosupresora o cualquier agente en investigación con el fin de tratar el cáncer antes del día 1 del ciclo 1 con las siguientes excepciones:

  • Se permite un ciclo de tratamiento previo de CHOP+R. Los pacientes que recibieron un R-CHOP previo recibirán 6 ciclos de R-CHP más Polatuzumab Vedotin por tratamiento de protocolo.
  • Se requiere tratamiento con glucocorticoides para el control de los síntomas del linfoma antes del inicio del tratamiento del estudio, se puede administrar prednisona de 100 mg o equivalente durante un máximo de 13 días como tratamiento de prefase, con todas las evaluaciones del tumor completadas antes de comenzar con la prednisona.
  • Una dosis de quimioterapia intratecal profiláctica con metotrexato
• Linfoma folicular de grado 3b
• Linfoma primario mediastínico (tímico) de células B grandes
• Linfoma de Burkitt
• Linfoma primario o secundario del sistema nervioso central (SNC) (afectación primaria o secundaria), DLBCL con derrame primario y DLBCL cutáneo primario
• Neuropatía periférica actual de grado 2 según los criterios de terminología común para eventos adversos (CTCAE) 5,0

• Antecedentes de otras neoplasias malignas que pudieran afectar el cumplimiento del protocolo o la interpretación de los resultados. Las excepciones incluyen, pero no se limitan a:

  • Son elegibles los pacientes con antecedentes de carcinoma de células basales o de células escamosas de la piel tratado curativamente, carcinoma in situ del cuello uterino o carcinoma ductal in situ del seno en cualquier momento antes del estudio.
  • Un paciente con cualquier otra neoplasia maligna que haya sido tratada con cirugía sola con intención curativa y la neoplasia maligna haya estado en remisión sin tratamiento durante >= 3 años antes de la inscripción es elegible
  • Son elegibles los pacientes con cáncer de próstata de bajo grado en etapa temprana que no requieran terapia en ningún momento antes del estudio.
• Evidencia de enfermedades concomitantes significativas y no controladas que podrían afectar el cumplimiento del protocolo o la interpretación de los resultados, incluida la enfermedad cardiovascular significativa (como la enfermedad cardíaca de clase III o IV de la New York Heart Association, infarto de miocardio en los últimos 6 meses, arritmias inestables o enfermedad cardíaca inestable). angina) o enfermedad pulmonar significativa (incluyendo enfermedad pulmonar obstructiva y antecedentes de broncoespasmo)
• Antecedentes o presencia de un electrocardiograma (ECG) anormal que es clínicamente significativo en opinión del investigador, incluido bloqueo completo de rama izquierda, bloqueo cardíaco de segundo o tercer grado
• Infecciones bacterianas, virales, fúngicas, micobacterianas, parasitarias o de otro tipo activas conocidas (excluidas las infecciones fúngicas de los lechos ungueales) en el momento de la inscripción en el estudio o cualquier episodio importante de infección que requiera tratamiento con antibióticos intravenosos (IV) u hospitalización (en relación con la finalización del curso). de antibióticos) dentro de las 4 semanas anteriores al día 1 del ciclo 1
• Pacientes con sospecha clínica de tuberculosis activa o latente (a ser confirmado por un ensayo de liberación de interferón gamma positivo)

• Resultados positivos de la prueba para la infección crónica por el virus de la hepatitis B (VHB) (definida como serología positiva para el antígeno de superficie de la hepatitis B [HBsAg])

  * Los pacientes con infección por VHB oculta o previa (definida como HBsAg negativo y anticuerpo central de la hepatitis B [HBcAb] positivo) pueden ser incluidos si la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) del ácido desoxirribonucleico (ADN) del VHB es indetectable, siempre que estén dispuestos a someterse a pruebas de ADN. pruebas el día 1 de cada ciclo y mensualmente durante al menos 12 meses después del último ciclo del tratamiento del estudio. Los pacientes que tienen títulos protectores de anticuerpos de superficie contra la hepatitis B (HBsAb) después de la vacunación o hepatitis B anterior pero curada son elegibles

• Resultados positivos de la prueba de anticuerpos contra el virus de la hepatitis C (VHC)

  * Los pacientes con anticuerpos contra el VHC positivos son elegibles solo si la PCR es negativa para el ácido ribonucleico (ARN) del VHC.

• Antecedentes conocidos de estado seropositivo al virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)

  * Para pacientes con estado de VIH desconocido, la prueba de VIH se realizará en la selección

• Vacunación con una vacuna viva dentro de los 28 días previos al tratamiento
• Cirugía mayor reciente (dentro de las 6 semanas anteriores al inicio del ciclo 1, día 1) que no sea para diagnóstico
• Mujeres que están embarazadas o en período de lactancia o que tienen la intención de quedar embarazadas dentro de un año de la última dosis del tratamiento del estudio
• Pacientes con antecedentes de leucoencefalopatía multifocal progresiva
• Creatinina > 1,5 x LSN o un aclaramiento de creatinina medido < 40 ml/min (a menos que los valores de laboratorio anormales se deban a un linfoma subyacente según el investigador)
• Aspartato aminotransferasa (AST) o alanina aminotransferasa (ALT) > 2,5 x ULN (a menos que los valores de laboratorio anormales se deban a un linfoma subyacente según el investigador)

• Bilirrubina total >= 1,5 x ULN (a menos que los valores de laboratorio anormales se deban a un linfoma subyacente según el investigador)

  * Los pacientes con enfermedad de Gilbert documentada pueden inscribirse si la bilirrubina total es =< 3 x ULN

• Índice internacional normalizado (INR) o tiempo de protrombina (PT) > 1,5 x ULN en ausencia de anticoagulación terapéutica (a menos que los valores de laboratorio anormales se deban a un linfoma subyacente según el investigador)
• Tiempo de tromboplastina parcial (PTT) o tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) > 1,5 x ULN en ausencia de un anticoagulante lúpico (a menos que los valores de laboratorio anormales se deban a un linfoma subyacente según el investigador)
• Cualquier otra enfermedad, disfunción metabólica, resultado del examen físico o resultado del laboratorio clínico que dé una sospecha razonable de una enfermedad o afección que contraindique el uso de un fármaco en investigación o que pueda afectar la interpretación de los resultados o hacer que el paciente corra un alto riesgo de complicaciones del tratamiento.
• El uso de Evushield u otros medicamentos antivirales posteriores a la exposición contra el COVID19 no afecta la elegibilidad para el estudio