Polatuzumab vedotin a kombinovaná chemoterapie pro léčbu dříve neléčeného lymfomu

Kritéria pro zařazení:

• Podepsaný formulář informovaného souhlasu (ICF)

• Dříve neléčení pacienti (kromě jednoho předchozího cyklu CHOP+R) s difuzním velkobuněčným B-lymfomem (DLBCL) podle lokální patologie. Histologie Světové zdravotnické organizace (WHO) bude zahrnovat:

  • Lymfom s dvojitým zásahem (DHL) nebo lymfom s trojitým zásahem (THL) potvrzený fluorescenční in situ hybridizací (FISH) testováním lokální patologie (definované jako přeuspořádání MYC a BCL2 a/nebo BCL6)
  • B-buněčný lymfom vysokého stupně s přeuspořádáním MYC a BCL2 a/nebo BCL6
  • Dvojitý expresní lymfom (DEL) definovaný jako nadměrná exprese MYC (> nebo = až 40 %) a BCL2 (> nebo = až 50 %) identifikovaná imunohistochemicky (IHC)
  • Podtyp NOS B-buněčného lymfomu vysokého stupně (HGBL).

• Dostupnost archivních tkáňových bloků fixovaných ve formalínu zalitých v parafínu (FFPE) nebo 15 sériových řezů nebarvených sklíček (tloušťka 3-5 um) před zařazením do studie. Patologická zpráva musí být k dispozici ke kontrole a tkáňový blok musí být odeslán k retrospektivnímu centrálnímu potvrzení diagnózy. Pokud nelze provést centrální potvrzení na předloženém materiálu, mohou být také požadována obarvená sklíčka použitá pro diagnostiku a/nebo další vzorky nádorové tkáně

  * Pro upřesnění: Před C1D1 musí být ověřena pouze dostupnost vzorku nádoru, avšak léčba může začít před dokončením centrální kontroly. Přiměřenost tkáně bude potvrzena, pokud je to možné (tj. pokud to nezdrží léčbu).

• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 nebo 2
• Předpokládaná délka života minimálně 24 týdnů
• Alespoň jedna dvourozměrně měřitelná léze > 1,5 cm v nejdelším rozměru, měřeno CT nebo magnetickou rezonancí (MRI)
• Schopnost a ochota dodržovat postupy protokolu studie
• Ejekční frakce levé komory (LVEF) >= 45 % při skenování srdeční vícenásobně hradlové akvizice (MUGA) nebo srdečním echokardiogramu (ECHO)
• Hemoglobin >= 8,0 g/dl bez balené transfuze červených krvinek během 14 dnů před první léčbou (pokud není způsobeno základním onemocněním zjištěným rozsáhlým postižením kostní dřeně nebo hypersplenismem sekundárním k postižení sleziny DLBCL podle zkoušejícího)
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1 000/ul (pokud není způsoben základním onemocněním, jak bylo zjištěno rozsáhlým postižením kostní dřeně nebo hypersplenismem sekundárním k postižení sleziny DLBCL podle zkoušejícího)
• Počet krevních destiček >= 75 000/ul (pokud není způsobeno základním onemocněním, zjištěným rozsáhlým postižením kostní dřeně nebo hypersplenismem sekundárním k postižení sleziny DLBCL podle zkoušejícího)

• Pro ženy ve fertilním věku: souhlas s tím, že zůstanou abstinují (zdrží se heterosexuálního styku) nebo budou používat antikoncepční metody, které vedou k míře selhání < 1 % ročně během léčebného období a po dobu nejméně 12 měsíců po poslední dávce studijní léčby

  • Žena je považována za ženu v plodném věku, pokud je po menarcheu, nedosáhla postmenopauzálního stavu (>= 12 nepřetržitých měsíců amenorey bez jiné identifikované příčiny než menopauzy) a neprodělala chirurgickou sterilizaci (odstranění vaječníků a /nebo děloha)
  • Mezi příklady antikoncepčních metod s mírou selhání < 1 % za rok patří bilaterální podvázání vejcovodů, mužská sterilizace, hormonální antikoncepce, která inhibuje ovulaci, nitroděložní tělíska uvolňující hormony a měděná nitroděložní tělíska.
  • Ženy se musí ve stejném období zdržet darování vajíček
  • Spolehlivost sexuální abstinence by měla být hodnocena ve vztahu k délce klinické studie a preferovanému a obvyklému životnímu stylu pacienta. Periodická abstinence (např. kalendářní, ovulace, symptotermální nebo postovulační metody) a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce
• U žen ve fertilním věku negativní výsledek těhotenského testu v séru do 7 dnů před zahájením podávání. Ženy, které nejsou považovány za osoby ve fertilním věku, nemusí mít těhotenský test

• Pro muže: souhlas zůstat abstinent (zdržet se heterosexuálního styku) nebo používat kondom a souhlas zdržet se darování spermatu, jak je definováno níže:

  * S partnerkami ve fertilním věku nebo těhotnými partnerkami musí muži zůstat abstinenti nebo používat kondom během léčebného období a nejméně 5 měsíců po poslední dávce polatuzumab vedotinu, 3 měsíce po poslední dávce rituximabu a po dobu nejméně 6 měsíců po poslední dávce cyklofosfamidu, aby se zabránilo expozici embrya po dobu těhotenství. Muži se musí ve stejném období zdržet darování spermatu

• Periodická abstinence (např. kalendářní, ovulace, symptotermální nebo postovulační metody) a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce. Pacienti mužského pohlaví, kteří uvažují o zachování fertility, by měli před studijní léčbou uložit sperma
• KRITÉRIA PRO ODESLÁNÍ TKÁNĚ:

• Vhodní pacienti musí mít v místě studie k dispozici reprezentativní vzorek nádoru fixovaný ve formalínu a zalitý v parafínu, který umožňuje definitivní diagnózu DLBCL

  • Vzorek musí obsahovat adekvátně vyhodnotitelné nádorové buňky (>= 20 % pro excizní biopsii a >= 50 %, pokud je vzorkem jádrová biopsie), aby byla umožněna relevantní analýza biomarkerů
  • Bude požadován tkáňový blok (preferováno) nebo 15 sériových, čerstvě nařezaných, nebarvených sklíček plus biopsie tkáňového bloku doplněná související patologickou zprávou. Punch biopsie je vyžadována pouze s předložením snímku. Cytologické vzorky nebo vzorky aspirované tenkou jehlou nejsou přijatelné
  • Pokud je archivní tkáň nedostupná nebo nedostatečná na základě výše uvedených kritérií, může být pacient stále způsobilý, pokud je ochoten poskytnout tkáň z předléčebného jádra nebo excizní/incizní biopsie nádoru. Cytologické vzorky nebo vzorky aspirované tenkou jehlou nejsou přijatelné. Vzorek by měl být odeslán podle pokynů uvedených v laboratorní příručce. Tkáň odebraná při studii nebude vrácena na místa. V případě potřeby mohou být požadována další sklíčka z dříve odebraných vzorků. Případy přijaté z každého ze zúčastněných pracovišť by měly být histologicky potvrzeny podle klasifikace nádorů krvetvorby a lymfoidního novotvaru z roku 2016 WHO. Proces hodnocení pomocí imunohistochemie (IHC) a fluorescenční in situ hybridizace (FISH) vyžaduje držení reprezentativního množství tkání v parafínovém zalitém bloku, který má být odeslán do primární testovací instituce (Karmanos Cancer Center, Detroit, Michigan). Zasílaná sklíčka by měla být umístěna ve vhodných nádobách, aby se zabránilo rozbití během přepravy. Bloky tkání nebo sklíček zalitých v parafínu by měly být zaslány se sledovacím číslem a adresou. Kromě toho by zúčastněná instituce měla zavolat do laboratoře na číslo 313-576-8351 (Julie Boerner) pro jakýkoli vzorek, který zasílají, a poskytnout sledovací číslo.

Kritéria vyloučení:

• Kontraindikace kterékoli jednotlivé složky R-cyklofosfamidu, doxorubicin hydrochloridu, oxaliplatiny, prednisonu (CHOP) nebo jakékoli složky PoV, včetně předchozího příjmu antracyklinů nebo závažných alergických nebo anafylaktických reakcí na humanizované nebo myší monoklonální protilátky (MAbs) ( nebo fúzní proteiny související s rekombinantními protilátkami) nebo známá citlivost nebo alergie na myší produkty
• Kontraindikace rituximabu nebo předchozího podání protilátky proti CD 20

• Léčba radioterapií, chemoterapií, imunoterapií, imunosupresivní terapií nebo jakýmkoliv hodnoceným činidlem pro účely léčby rakoviny před cyklem 1 den 1 s následujícími výjimkami:

  • Je povolen jeden předchozí léčebný cyklus CHOP+R. Pacienti, kteří dostali jeden předchozí R-CHOP, dostanou 6 cyklů R-CHP plus Polatuzumab Vedotin podle protokolu.
  • Léčba glukokortikoidy potřebná pro kontrolu symptomů lymfomu před zahájením studijní léčby, prednison 100 mg nebo ekvivalent lze podávat maximálně 13 dní jako předfázovou léčbu, přičemž všechna hodnocení nádoru jsou dokončena před zahájením léčby prednisonem
  • Jedna dávka profylaktické intratekální chemoterapie s methotrexátem
• Folikulární lymfom stupně 3b
• Primární mediastinální (thymický) velkobuněčný B-lymfom
• Burkittův lymfom
• Primární nebo sekundární lymfom centrálního nervového systému (CNS) (primární nebo sekundární postižení), primární výpotek DLBCL a primární kožní DLBCL
• Aktuální stupeň 2 periferní neuropatie podle Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) 5.0

• Anamnéza jiné malignity, která by mohla ovlivnit soulad s protokolem nebo interpretaci výsledků. Výjimky zahrnují, ale nejsou omezeny na:

  • Do studie jsou vhodné pacientky s anamnézou kurativního léčeného bazaliomu nebo spinocelulárního karcinomu kůže, in situ karcinomu děložního čípku nebo duktálního karcinomu in situ prsu kdykoli před studií
  • Vhodný je pacient s jakoukoli jinou malignitou, který byl léčen pouze chirurgickým zákrokem s kurativním záměrem a malignita byla v remisi bez léčby po dobu >= 3 let před zařazením
  • Do studie jsou zahrnuti pacienti s nízkým stupněm rakoviny prostaty v časném stadiu bez nutnosti terapie kdykoli před studií
• Důkazy o významných, nekontrolovaných doprovodných onemocněních, která by mohla ovlivnit shodu s protokolem nebo interpretaci výsledků, včetně významného kardiovaskulárního onemocnění (jako je srdeční onemocnění třídy III nebo IV New York Heart Association, infarkt myokardu během posledních 6 měsíců, nestabilní arytmie nebo nestabilní angina pectoris) nebo závažné plicní onemocnění (včetně obstrukčního plicního onemocnění a bronchospasmu v anamnéze)
• Anamnéza nebo přítomnost abnormálního elektrokardiogramu (EKG), který je podle názoru zkoušejícího klinicky významný, včetně úplné blokády levého raménka raménka, srdeční blokády druhého nebo třetího stupně
• Známá aktivní bakteriální, virová, plísňová, mykobakteriální, parazitární nebo jiná infekce (kromě plísňových infekcí nehtových lůžek) při zápisu do studie nebo jakékoli závažné epizodě infekce vyžadující léčbu intravenózními (IV) antibiotiky nebo hospitalizaci (v souvislosti s dokončením kurzu) antibiotik) během 4 týdnů před cyklem 1 den 1
• Pacienti s klinickým podezřením na aktivní nebo latentní tuberkulózu (bude potvrzeno pozitivním testem uvolňování interferonu gama)

• Pozitivní výsledky testu na chronickou infekci virem hepatitidy B (HBV) (definovanou jako pozitivní sérologie povrchového antigenu hepatitidy B [HBsAg])

  * Pacienti s okultní nebo předchozí infekcí HBV (definovanou jako negativní HBsAg a pozitivní jádrová protilátka proti hepatitidě B [HBcAb]) mohou být zahrnuti, pokud je polymerázová řetězová reakce (PCR) deoxyribonukleové kyseliny (DNA) HBV nedetekovatelná, za předpokladu, že jsou ochotni podstoupit DNA testování v den 1 každého cyklu a měsíčně po dobu alespoň 12 měsíců po posledním cyklu studijní léčby. Pacienti, kteří mají ochranné titry povrchových protilátek proti hepatitidě B (HBsAb) po očkování nebo předchozí, ale vyléčené hepatitidě B, jsou způsobilí

• Pozitivní výsledky testu na protilátky proti viru hepatitidy C (HCV).

  * Pacienti, kteří jsou pozitivní na HCV protilátky, jsou způsobilí pouze v případě, že je PCR negativní na HCV ribonukleovou kyselinu (RNA)

• Známá anamnéza séropozitivního stavu viru lidské imunodeficience (HIV).

  * U pacientů s neznámým HIV statusem bude HIV testování provedeno při screeningu

• Očkování živou vakcínou do 28 dnů před léčbou
• Nedávný velký chirurgický zákrok (během 6 týdnů před začátkem cyklu 1 den 1) jiný než pro diagnózu
• Ženy, které jsou těhotné nebo kojící nebo které plánují otěhotnět do jednoho roku od poslední dávky studované léčby
• Pacienti s progresivní multifokální leukoencefalopatií v anamnéze
• Kreatinin > 1,5 x ULN nebo naměřená clearance kreatininu < 40 ml/min (pokud podle zkoušejícího nejsou abnormální laboratorní hodnoty způsobeny základním lymfomem)
• Aspartátaminotransferáza (AST) nebo alaninaminotransferáza (ALT) > 2,5 x ULN (pokud nejsou podle zkoušejícího abnormální laboratorní hodnoty způsobeny základním lymfomem)

• Celkový bilirubin >= 1,5 x ULN (pokud nejsou abnormální laboratorní hodnoty podle zkoušejícího způsobeny základním lymfomem)

  * Pacienti s prokázanou Gilbertovou chorobou mohou být zařazeni, pokud je celkový bilirubin =< 3 x ULN

• Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) nebo protrombinový čas (PT) > 1,5 x ULN při absenci terapeutické antikoagulace (pokud nejsou abnormální laboratorní hodnoty způsobeny základním lymfomem podle zkoušejícího)
• Parciální tromboplastinový čas (PTT) nebo aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) > 1,5 x ULN v nepřítomnosti lupus antikoagulancia (pokud nejsou abnormální laboratorní hodnoty způsobeny základním lymfomem podle zkoušejícího)
• Jakákoli jiná onemocnění, metabolická dysfunkce, nález fyzikálního vyšetření nebo klinický laboratorní nález poskytující důvodné podezření na onemocnění nebo stav, který kontraindikuje použití hodnoceného léku nebo který může ovlivnit interpretaci výsledků nebo vystavit pacienta vysokému riziku komplikací léčby
• Použití přípravku Evushield nebo jiných antivirových léků proti COVID19 po expozici neovlivňuje způsobilost ke studii