Polatuzumab Vedotin e quimioterapia combinada para o tratamento de linfoma não tratado anteriormente

Critério de inclusão:

• Termo de consentimento informado (TCLE) assinado

• Pacientes não tratados anteriormente (exceto por um ciclo anterior de CHOP+R) com linfoma difuso de grandes células B (DLBCL), conforme determinado pela patologia local. As histologias da Organização Mundial da Saúde (OMS) incluirão:

  • Linfoma double hit (DHL) ou linfoma triple hit (THL) confirmado por teste de hibridização in situ fluorescente (FISH) por patologia local (definido como rearranjos MYC e BCL2 e/ou BCL6)
  • Linfoma de células B de alto grau com rearranjos MYC e BCL2 e/ou BCL6
  • Linfoma duplo expressor (DEL) definido como superexpressão de MYC (> ou = a 40%) e BCL2 (> ou = a 50%) identificado por imuno-histoquímica (IHC)
  • Subtipo NOS de linfoma de células B de alto grau (HGBL)

• Disponibilidade de blocos de tecido de arquivamento fixados em formalina e embebidos em parafina (FFPE) ou 15 seções seriadas de lâminas não coradas (3-5 um de espessura) antes da inscrição no estudo. O relatório da patologia deve estar disponível para revisão e um bloco de tecido enviado para confirmação central retrospectiva do diagnóstico. Se a confirmação central não puder ser realizada no material enviado, lâminas coradas usadas para diagnóstico e/ou amostras adicionais de tecido tumoral também podem ser solicitadas

  * Para esclarecimento: Apenas a disponibilidade da amostra do tumor deve ser verificada antes do C1D1, no entanto, o tratamento pode começar antes da conclusão da revisão central. A adequação do tecido será confirmada, se possível (ou seja, se não atrasar o tratamento).

• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0, 1 ou 2
• Expectativa de vida de pelo menos 24 semanas
• Pelo menos uma lesão mensurável bidimensional > 1,5 cm em sua dimensão mais longa, medida por TC ou ressonância magnética (MRI)
• Capacidade e vontade de cumprir os procedimentos do protocolo do estudo
• Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) >= 45% na aquisição cardíaca múltipla (MUGA) ou ecocardiograma cardíaco (ECO)
• Hemoglobina >= 8,0 g/dL sem transfusão de concentrado de hemácias durante 14 dias antes do primeiro tratamento (a menos que devido a doença subjacente, conforme estabelecido por extenso envolvimento da medula óssea ou devido a hiperesplenismo secundário ao envolvimento do baço por DLBCL pelo investigador)
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >= 1.000/uL (a menos que devido a doença subjacente, conforme estabelecido por extenso envolvimento da medula óssea ou devido a hiperesplenismo secundário ao envolvimento do baço por DLBCL pelo investigador)
• Contagem de plaquetas >= 75.000/uL (a menos que devido a doença subjacente, conforme estabelecido por envolvimento extenso da medula óssea ou devido a hiperesplenismo secundário ao envolvimento do baço por DLBCL pelo investigador)

• Para mulheres com potencial para engravidar: concordância em permanecer abstinente (abster-se de relações sexuais heterossexuais) ou usar métodos contraceptivos que resultem em uma taxa de falha < 1% ao ano durante o período de tratamento e por pelo menos 12 meses após a última dose do tratamento do estudo

  • Uma mulher é considerada em idade fértil se ela está na pós-menarca, não atingiu um estado pós-menopausa (>= 12 meses contínuos de amenorréia sem causa identificada além da menopausa) e não foi submetida a esterilização cirúrgica (remoção de ovários e /ou útero)
  • Exemplos de métodos contraceptivos com uma taxa de falha < 1% ao ano incluem laqueadura bilateral, esterilização masculina, contraceptivos hormonais que inibem a ovulação, dispositivos intrauterinos liberadores de hormônios e dispositivos intrauterinos de cobre
  • As mulheres devem abster-se de doar óvulos durante o mesmo período
  • A confiabilidade da abstinência sexual deve ser avaliada em relação à duração do ensaio clínico e ao estilo de vida preferido e usual do paciente. Abstinência periódica (por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos ou pós-ovulação) e retirada não são métodos de contracepção aceitáveis
• Para mulheres com potencial para engravidar, um resultado negativo no teste de gravidez sérico até 7 dias antes do início da dosagem. As mulheres consideradas sem potencial para engravidar não são obrigadas a fazer um teste de gravidez

• Para homens: concordância em permanecer abstinente (abster-se de relações heterossexuais) ou usar preservativo, e concordância em não doar esperma, conforme definido abaixo:

  * Com parceiras com potencial para engravidar ou parceiras grávidas, os homens devem permanecer abstinentes ou usar preservativo durante o período de tratamento e por pelo menos 5 meses após a última dose de polatuzumabe vedotina, 3 meses após a última dose de rituximabe e por pelo menos pelo menos 6 meses após a última dose de ciclofosfamida para evitar a exposição do embrião durante a gravidez. Os homens devem abster-se de doar esperma durante este mesmo período

• Abstinência periódica (por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos ou pós-ovulação) e retirada não são métodos contraceptivos aceitáveis. Pacientes do sexo masculino que consideram a preservação da fertilidade devem armazenar esperma antes do tratamento do estudo
• CRITÉRIOS PARA ENVIO DE TECIDOS:

• Os pacientes elegíveis devem ter disponível no local do estudo uma amostra de tumor representativa fixada em formalina e embebida em parafina que permitiu o diagnóstico definitivo de DLBCL

  • A amostra deve conter células tumorais avaliáveis ​​adequadas (>= 20% para biópsia excisional e >= 50% se a amostra for uma biópsia central) para permitir a análise de biomarcadores relevantes
  • Será solicitado um bloco de tecido (preferencialmente) ou 15 lâminas seriadas, recém-cortadas e não coradas, mais uma biópsia por punção do bloco de tecido acompanhada de um relatório de patologia associado. A biópsia por punção é necessária apenas com o envio da lâmina. Amostras citológicas ou de aspiração com agulha fina não são aceitáveis
  • Se o tecido de arquivo não estiver disponível ou for insuficiente com base nos critérios acima, o paciente ainda pode ser elegível se estiver disposto a fornecer tecido de um núcleo pré-tratamento ou biópsia excisional/incisional do tumor. Amostras citológicas ou de aspiração com agulha fina não são aceitáveis. A amostra deve ser enviada de acordo com as instruções fornecidas no manual do laboratório. O tecido coletado no estudo não será devolvido aos locais. Se necessário, podem ser solicitadas lâminas adicionais de amostras coletadas anteriormente. Os casos recebidos de cada um dos institutos participantes devem ser confirmados histologicamente de acordo com a classificação da OMS de 2016 para tumores de neoplasia hematopoiética e linfoide. O processo de avaliação por imuno-histoquímica (IHC) e hibridização fluorescente in situ (FISH) requer a posse de quantidade representativa de tecidos em bloco embebido em parafina a ser enviado à instituição de teste primária (Karmanos Cancer Center, Detroit, Michigan). As lâminas enviadas devem ser colocadas em recipientes adequados para evitar quebras durante o transporte. Blocos de tecido embebido em parafina ou lâminas devem ser enviados com um número de rastreamento no endereço. Além disso, a instituição participante deve ligar para o laboratório em 313-576-8351 (Julie Boerner) para qualquer amostra que enviar e fornecer o número de rastreamento

Critério de exclusão:

• Contra-indicação a qualquer um dos componentes individuais de R-ciclofosfamida, cloridrato de doxorrubicina, oxaliplatina, prednisona (CHOP) ou qualquer componente de PoV, incluindo o recebimento prévio de antraciclinas ou histórico de reações alérgicas ou anafiláticas graves a anticorpos monoclonais humanizados ou murinos (MAbs) ( ou proteínas de fusão relacionadas a anticorpos recombinantes) ou sensibilidade conhecida ou alergia a produtos murinos
• Contra-indicação ao rituximabe ou administração prévia de anticorpo anti-CD 20

• Tratamento com radioterapia, quimioterapia, imunoterapia, terapia imunossupressora ou qualquer agente experimental para fins de tratamento de câncer antes do ciclo 1 dia 1 com as seguintes exceções:

  • Um ciclo de tratamento prévio de CHOP+R é permitido. Os pacientes que receberam um R-CHOP anterior receberão 6 ciclos de R-CHP mais Polatuzumabe Vedotin por protocolo de tratamento.
  • Tratamento com glicocorticóide necessário para controle dos sintomas do linfoma antes do início do tratamento do estudo, prednisona 100 mg ou equivalente pode ser administrado por no máximo 13 dias como tratamento pré-fase, com todas as avaliações do tumor concluídas antes do início da prednisona
  • Uma dose de quimioterapia intratecal profilática com metotrexato
• Linfoma folicular grau 3b
• Linfoma primário de grandes células B do mediastino (tímico)
• linfoma de Burkitt
• Linfoma primário ou secundário do sistema nervoso central (SNC) (envolvimento primário ou secundário), DLBCL de efusão primária e DLBCL cutâneo primário
• Neuropatia periférica de grau 2 atual de acordo com os Critérios Comuns de Terminologia para Eventos Adversos (CTCAE) 5.0

• História de outra malignidade que possa afetar o cumprimento do protocolo ou a interpretação dos resultados. As exceções incluem, mas não estão limitadas a:

  • Pacientes com histórico de carcinoma basocelular ou escamoso da pele tratado curativamente, carcinoma in situ do colo do útero ou carcinoma ductal in situ da mama a qualquer momento antes do estudo são elegíveis
  • Um paciente com qualquer outra malignidade que foi tratado apenas com cirurgia com intenção curativa e a malignidade esteve em remissão sem tratamento por >= 3 anos antes da inscrição é elegível
  • Pacientes com câncer de próstata de baixo grau em estágio inicial sem necessidade de terapia em qualquer momento antes do estudo são elegíveis
• Evidência de doenças concomitantes significativas e não controladas que possam afetar o cumprimento do protocolo ou a interpretação dos resultados, incluindo doença cardiovascular significativa (como doença cardíaca classe III ou IV da New York Heart Association, infarto do miocárdio nos últimos 6 meses, arritmias instáveis ​​ou angina) ou doença pulmonar significativa (incluindo doença pulmonar obstrutiva e história de broncoespasmo)
• História ou presença de um eletrocardiograma (ECG) anormal que seja clinicamente significativo na opinião do investigador, incluindo bloqueio completo do ramo esquerdo, bloqueio cardíaco de segundo ou terceiro grau
• Infecção bacteriana, viral, fúngica, micobacteriana, parasitária ou outra infecção ativa conhecida (excluindo infecções fúngicas dos leitos ungueais) na inscrição no estudo ou qualquer episódio importante de infecção que requeira tratamento com antibióticos intravenosos (IV) ou hospitalização (relacionado à conclusão do curso de antibióticos) dentro de 4 semanas antes do ciclo 1 dia 1
• Pacientes com suspeita clínica de tuberculose ativa ou latente (a ser confirmado por um ensaio positivo de liberação de interferon gama)

• Resultados de teste positivos para infecção crônica pelo vírus da hepatite B (HBV) (definida como sorologia positiva para o antígeno de superfície da hepatite B [HBsAg])

  * Pacientes com infecção oculta ou prévia por HBV (definida como HBsAg negativo e anticorpo nuclear de hepatite B positivo [HBcAb]) podem ser incluídos se a reação em cadeia da polimerase (PCR) do ácido desoxirribonucléico (DNA) do HBV for indetectável, desde que eles estejam dispostos a passar por DNA testando no dia 1 de cada ciclo e mensalmente por pelo menos 12 meses após o último ciclo de tratamento do estudo. Pacientes com títulos protetores de anticorpo de superfície da hepatite B (HBsAb) após a vacinação ou antes da hepatite B curada são elegíveis

• Resultados positivos do teste para anticorpo do vírus da hepatite C (HCV)

  * Os pacientes que são positivos para o anticorpo HCV são elegíveis apenas se o PCR for negativo para o ácido ribonucléico (RNA) do HCV

• História conhecida de soropositividade para o vírus da imunodeficiência humana (HIV)

  * Para pacientes com status de HIV desconhecido, o teste de HIV será realizado na triagem

• Vacinação com uma vacina viva dentro de 28 dias antes do tratamento
• Cirurgia de grande porte recente (dentro de 6 semanas antes do início do ciclo 1 dia 1) exceto para diagnóstico
• Mulheres grávidas ou lactantes ou que pretendam engravidar até um ano após a última dose do tratamento do estudo
• Pacientes com história de leucoencefalopatia multifocal progressiva
• Creatinina > 1,5 x LSN ou uma depuração de creatinina medida < 40 mL/min (a menos que valores laboratoriais anormais sejam devidos a linfoma subjacente pelo investigador)
• Aspartato aminotransferase (AST) ou alanina aminotransferase (ALT) > 2,5 x LSN (a menos que valores laboratoriais anormais sejam devidos a linfoma subjacente pelo investigador)

• Bilirrubina total >= 1,5 x LSN (a menos que valores laboratoriais anormais sejam devidos a linfoma subjacente pelo investigador)

  * Pacientes com doença de Gilbert documentada podem ser inscritos se a bilirrubina total for = < 3 x LSN

• Razão normalizada internacional (INR) ou tempo de protrombina (PT) > 1,5 x LSN na ausência de anticoagulação terapêutica (a menos que valores laboratoriais anormais sejam devidos a linfoma subjacente pelo investigador)
• Tempo de tromboplastina parcial (PTT) ou tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) > 1,5 x LSN na ausência de um anticoagulante lúpico (a menos que valores laboratoriais anormais sejam devidos a linfoma subjacente pelo investigador)
• Quaisquer outras doenças, disfunção metabólica, achado de exame físico ou achado de laboratório clínico que dê suspeita razoável de uma doença ou condição que contraindique o uso de um medicamento em investigação ou que possa afetar a interpretação dos resultados ou tornar o paciente em alto risco de complicações do tratamento
• O uso de Evushield ou outros medicamentos antivirais pós-exposição contra COVID19 não afeta a elegibilidade do estudo