Polatuzumab vedotin och kombinationskemoterapi för behandling av tidigare obehandlat lymfom

Inklusionskriterier:

• Undertecknat formulär för informerat samtycke (ICF)

• Tidigare obehandlade patienter (förutom en tidigare cykel av CHOP+R) med diffust stort B-cellslymfom (DLBCL) enligt lokal patologi. Världshälsoorganisationens (WHO) histologier kommer att omfatta:

  • Double hit lymfom (DHL) eller trippel hit lymfom (THL) bekräftat av fluorescens in situ hybridisering (FISH) testning av lokal patologi (definierad som MYC och BCL2 och/eller BCL6 omarrangemang)
  • Höggradigt B-cellslymfom med MYC och BCL2 och/eller BCL6 omarrangemang
  • Dubbelexpressionslymfom (DEL) definieras som överuttryck av MYC(> eller = till 40%) och BCL2 (> eller = till 50%) identifierat av immunhistokemi (IHC)
  • Höggradigt B-cellslymfom (HGBL) NOS-subtyp

• Tillgänglighet av arkivformalinfixerade paraffininbäddade (FFPE) vävnadsblock eller 15 ofärgade objektglas seriesnitt (3-5 um i tjocklek) före studieregistrering. Patologirapporten ska finnas tillgänglig för granskning och ett vävnadsblock skickas för retrospektiv central bekräftelse av diagnos. Om central bekräftelse inte kan utföras på inlämnat material, kan färgade objektglas som används för diagnos och/eller ytterligare tumörvävnadsprover också begäras

  * För förtydligande: Endast tillgången på tumörprov måste verifieras före C1D1, men behandlingen kan påbörjas innan den centrala granskningen slutförs. Vävnadens tillräcklighet kommer att bekräftas om möjligt (dvs. om det inte kommer att fördröja behandlingen).

• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus på 0, 1 eller 2
• Förväntad livslängd på minst 24 veckor
• Minst en tvådimensionellt mätbar lesion > 1,5 cm i dess längsta dimension mätt med CT eller magnetisk resonanstomografi (MRT)
• Förmåga och vilja att följa studieprotokollsprocedurerna
• Vänster ventrikulär ejektionsfraktion (LVEF) >= 45 % på hjärt-multipelstyrd förvärv (MUGA) scan eller hjärtekokardiogram (ECHO)
• Hemoglobin >= 8,0 g/dL utan packad RBC-transfusion under 14 dagar före första behandlingen (såvida det inte beror på underliggande sjukdom, som fastställts av omfattande benmärgspåverkan eller på grund av hypermjälte sekundärt till inblandning av mjälten av DLBCL enligt utredaren)
• Absolut neutrofilantal (ANC) >= 1 000/uL (såvida det inte beror på underliggande sjukdom, fastställt av omfattande benmärgspåverkan eller på grund av hypermjälte sekundärt till inblandning av mjälten av DLBCL enligt utredaren)
• Trombocytantal >= 75 000/uL (såvida det inte beror på underliggande sjukdom, som fastställts av omfattande benmärgspåverkan eller på grund av hypermjälte sekundärt till inblandning av mjälten av DLBCL enligt utredaren)

• För fertila kvinnor: enighet om att förbli abstinenta (avstå från heterosexuellt samlag) eller använda preventivmetoder som resulterar i en misslyckandefrekvens på < 1 % per år under behandlingsperioden och i minst 12 månader efter den sista dosen av studiebehandlingen

  • En kvinna anses vara i fertil ålder om hon är postmenarkeal, inte har nått ett postmenopausalt tillstånd (>= 12 sammanhängande månader av amenorré utan någon annan identifierad orsak än klimakteriet) och inte har genomgått kirurgisk sterilisering (borttagning av äggstockar och /eller livmodern)
  • Exempel på preventivmetoder med en misslyckandefrekvens på < 1 % per år inkluderar bilateral äggledarligering, manlig sterilisering, hormonella preventivmedel som hämmar ägglossning, hormonfrisättande intrauterina enheter och intrauterina kopparanordningar
  • Kvinnor måste avstå från att donera ägg under samma period
  • Tillförlitligheten av sexuell avhållsamhet bör utvärderas i relation till varaktigheten av den kliniska prövningen och patientens föredragna och vanliga livsstil. Periodisk avhållsamhet (t.ex. kalender, ägglossning, symtotermiska eller post-ägglossningsmetoder) och abstinens är inte acceptabla preventivmetoder
• För fertila kvinnor, ett negativt serumgraviditetstestresultat inom 7 dagar före påbörjad dosering. Kvinnor som inte anses vara i fertil ålder behöver inte göra ett graviditetstest

• För män: överenskommelse om att förbli abstinent (avstå från heterosexuellt samlag) eller använda kondom, och överenskommelse om att avstå från att donera spermier, enligt definitionen nedan:

  * Med kvinnliga partners i fertil ålder eller gravida kvinnliga partners måste män förbli abstinenta eller använda kondom under behandlingsperioden och i minst 5 månader efter den sista dosen av polatuzumab vedotin, 3 månader efter den sista dosen av rituximab, och i kl. minst 6 månader efter den sista dosen av cyklofosfamid för att undvika att embryot exponeras under hela graviditeten. Män måste avstå från att donera spermier under samma period

• Periodisk abstinens (t.ex. kalender, ägglossning, symtotermiska eller postovulationsmetoder) och abstinens är inte acceptabla preventivmedel. Manliga patienter som överväger att bevara fertiliteten bör samla sperma innan studiebehandling
• KRITERIER FÖR VÄVNADSINSLÄMNING:

• Kvalificerade patienter måste ha tillgängligt på studieplatsen ett representativt formalinfixerat, paraffininbäddat tumörprov som möjliggjorde den definitiva diagnosen DLBCL

  • Provet måste innehålla tillräckliga utvärderbara tumörceller (>= 20 % för excisionsbiopsi och >= 50 % om provet är en kärnbiopsi) för att möjliggöra relevant biomarköranalys
  • Ett vävnadsblock (föredraget) eller 15 seriella, nyskurna, ofärgade objektglas plus stansbiopsi av vävnadsblocket tillsammans med en tillhörande patologirapport kommer att begäras. Stansbiopsi krävs endast med inlämning av objektglaset. Cytologiska eller finnålsaspirationsprov är inte acceptabla
  • Om arkivvävnaden är otillgänglig eller otillräcklig på basis av ovanstående kriterier, kan patienten fortfarande vara berättigad om patienten är villig att tillhandahålla vävnad från en förbehandlingskärna eller excisions-/incisionsbiopsi av tumören. Cytologiska eller finnålsaspirationsprov är inte acceptabla. Provet ska skickas enligt instruktionerna i laboratoriehandboken. Vävnad som samlats in vid studien kommer inte att returneras till platserna. Vid behov kan ytterligare objektglas från tidigare insamlade prover begäras. Fall som tas emot från vart och ett av de deltagande instituten bör bekräftas histologiskt enligt 2016 års WHO-klassificering av tumörer av hematopoetisk och lymfoid neoplasm. Utvärderingsprocessen genom immunhistokemi (IHC) och fluorescerande in situ hybridisering (FISH) kräver innehav av representativ mängd vävnader i ett paraffininbäddat block som ska skickas till den primära testinstitutionen (Karmanos Cancer Center, Detroit, Michigan). Levererade objektglas bör placeras i lämpliga behållare för att undvika att de går sönder under transporten. Block av paraffininbäddad vävnad eller objektglas ska skickas med ett spårningsnummer till adressen. Dessutom bör deltagande institutionen ringa laboratoriet på 313-576-8351 (Julie Boerner) för alla prover som de skickar och ge spårningsnummer

Exklusions kriterier:

• Kontraindikationer för någon av de individuella komponenterna i R-cyklofosfamid, doxorubicinhydroklorid, oxaliplatin, prednison (CHOP) eller någon komponent i PoV, inklusive tidigare mottagande av antracykliner eller historia av allvarliga allergiska eller anafylaktiska reaktioner mot humaniserade eller murina monoklonala antikroppar (MAbs) ( eller rekombinanta antikroppsrelaterade fusionsproteiner) eller känd känslighet eller allergi mot murina produkter
• Kontraindikation för rituximab eller tidigare administrering av en anti-CD 20-antikropp

• Behandling med strålbehandling, kemoterapi, immunterapi, immunsuppressiv terapi eller något undersökningsmedel i syfte att behandla cancer före cykel 1 dag 1 med följande undantag:

  • En tidigare behandlingscykel av CHOP+R är tillåten. Patienter som fått en tidigare R-CHOP kommer att få 6 cykler av R-CHP plus Polatuzumab Vedotin per protokollbehandling.
  • Glukokortikoidbehandling som krävs för lymfomsymtomkontroll innan studiebehandlingen påbörjas, prednison 100 mg eller motsvarande kan ges i högst 13 dagar som en prefasbehandling, med alla tumörbedömningar genomförda innan prednison påbörjas
  • En dos profylaktisk intratekal kemoterapi med metotrexat
• Grad 3b follikulärt lymfom
• Primärt mediastinalt (tymiskt) stort B-cellslymfom
• Burkitt lymfom
• Primärt eller sekundärt lymfom i centrala nervsystemet (CNS) (primärt eller sekundärt engagemang), primär effusion DLBCL och primär kutan DLBCL
• Nuvarande grad 2 perifer neuropati enligt Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) 5.0

• Historik om annan malignitet som kan påverka överensstämmelse med protokollet eller tolkning av resultat. Undantag inkluderar, men är inte begränsade till:

  • Patienter med en historia av kurativt behandlat basal- eller skivepitelcancer i huden, in situ-karcinom i livmoderhalsen eller duktalt karcinom in situ i bröstet när som helst före studien är berättigade
  • En patient med någon annan malignitet som har behandlats med enbart kirurgi i kurativ avsikt och maligniteten har varit i remission utan behandling i >= 3 år före inskrivningen är berättigad
  • Patienter med låggradig prostatacancer i tidigt stadium utan behov av behandling vid något tillfälle före studien är berättigade
• Bevis på signifikanta, okontrollerade samtidiga sjukdomar som kan påverka överensstämmelse med protokollet eller tolkningen av resultat, inklusive signifikant kardiovaskulär sjukdom (som New York Heart Association klass III eller IV hjärtsjukdom, hjärtinfarkt under de senaste 6 månaderna, instabila arytmier eller instabila angina) eller signifikant lungsjukdom (inklusive obstruktiv lungsjukdom och anamnes på bronkospasm)
• Historik eller närvaro av ett onormalt elektrokardiogram (EKG) som är kliniskt signifikant enligt utredarens åsikt, inklusive komplett vänster grenblock, andra eller tredje gradens hjärtblock
• Känd aktiv bakteriell, virus-, svamp-, mykobakteriell, parasitisk eller annan infektion (exklusive svampinfektioner i nagelbäddar) vid studieregistrering eller någon större episod av infektion som kräver behandling med intravenös (IV) antibiotika eller sjukhusvistelse (i samband med slutförandet av kursen antibiotika) inom 4 veckor före cykel 1 dag 1
• Patienter med klinisk misstanke om aktiv eller latent tuberkulos (ska bekräftas av en positiv interferon gammafrisättningsanalys)

• Positiva testresultat för kronisk hepatit B-virus (HBV) infektion (definierad som positiv hepatit B ytantigen [HBsAg] serologi)

  * Patienter med ockult eller tidigare HBV-infektion (definierad som negativ HBsAg och positiv hepatit B-kärnantikropp [HBcAb]) kan inkluderas om HBV-deoxiribonukleinsyra (DNA) polymeraskedjereaktion (PCR) inte kan upptäckas, förutsatt att de är villiga att genomgå DNA testning på dag 1 i varje cykel och varje månad i minst 12 månader efter den sista cykeln av studiebehandling. Patienter som har skyddande titrar av hepatit B ytantikropp (HBsAb) efter vaccination eller tidigare men botad hepatit B är berättigade

• Positiva testresultat för antikropp mot hepatit C-virus (HCV).

  * Patienter som är positiva för HCV-antikroppar är endast berättigade om PCR är negativ för HCV-ribonukleinsyra (RNA)

• Känd historia av humant immunbristvirus (HIV) seropositiv status

  * För patienter med okänd HIV-status kommer HIV-testning att utföras vid screening

• Vaccination med ett levande vaccin inom 28 dagar före behandling
• Nyligen genomförd större operation (inom 6 veckor före start av cykel 1 dag 1) annat än för diagnos
• Kvinnor som är gravida eller ammar eller som avser att bli gravida inom ett år efter den sista dosen av studiebehandlingen
• Patienter med en historia av progressiv multifokal leukoencefalopati
• Kreatinin > 1,5 x ULN eller ett uppmätt kreatininclearance < 40 ml/min (såvida inte onormala laboratorievärden beror på underliggande lymfom enligt utredaren)
• Aspartataminotransferas (AST) eller alaninaminotransferas (ALT) > 2,5 x ULN (såvida inte onormala laboratorievärden beror på underliggande lymfom enligt utredaren)

• Totalt bilirubin >= 1,5 x ULN (såvida inte onormala laboratorievärden beror på underliggande lymfom enligt utredaren)

  * Patienter med dokumenterad Gilberts sjukdom kan inkluderas om total bilirubin är =< 3 x ULN

• Internationellt normaliserat förhållande (INR) eller protrombintid (PT) > 1,5 x ULN i frånvaro av terapeutisk antikoagulering (såvida inte onormala laboratorievärden beror på underliggande lymfom enligt utredaren)
• Partiell tromboplastintid (PTT) eller aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT) > 1,5 x ULN i frånvaro av ett lupusantikoagulant (såvida inte onormala laboratorievärden beror på underliggande lymfom enligt utredaren)
• Alla andra sjukdomar, metabol dysfunktion, fynd av fysisk undersökning eller kliniska laboratoriefynd som ger rimlig misstanke om en sjukdom eller ett tillstånd som kontraindicerar användningen av ett prövningsläkemedel eller som kan påverka tolkningen av resultaten eller göra patienten med hög risk för behandlingskomplikationer
• Användningen av Evushield eller andra antivirala läkemedel mot covid19 efter exponering påverkar inte studieberättigande