Испытание фазы II вемурафениба и сорафениба при раке поджелудочной железы

Критерии включения:

1. Уметь понимать и быть готовым подписать письменное информированное согласие на исследование. Подписанная форма информированного согласия должна быть надлежащим образом получена до проведения любой процедуры, связанной с исследованием.
2. Быть ≥ 18 лет на день подписания информированного согласия.
3. Гистологически подтвержденный рак поджелудочной железы (мутация KRAS G12D) с метастазами и прогрессированием по крайней мере при ≥ 2 предшествующих схемах лечения их заболевания.
4. Известный мутационный статус киназ KRAS и BRAF. Для тех пациентов, у которых это ранее не определялось, пациент должен иметь архивный образец опухоли (первичный или метастатический) для подтверждения статуса KRAS и BRAF.
5. Иметь статус производительности 0 или 1 по шкале производительности ECOG.
6. Демонстрация адекватной функции органа
7. Женщины-участницы детородного возраста должны пройти отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 24 часов до получения первой дозы пробного препарата. Женщины в постменопаузе (определяемые как отсутствие менструаций в течение как минимум 1 года) и женщины, стерилизованные хирургическим путем, не обязаны проходить тест на беременность.

8. Участница женского пола имеет право участвовать, если она не беременна, не кормит грудью и выполняется хотя бы одно из следующих условий:

   1. Не женщина детородного возраста (WOCBP) ИЛИ
   2. WOCBP, который соглашается следовать указаниям по контрацепции в течение периода лечения и в течение не менее 30 дней после последней дозы пробного лечения.
9. Участники мужского пола должны дать согласие на использование противозачаточных средств в течение периода лечения и в течение не менее 30 дней после последней дозы пробного лечения и воздерживаться от донорства спермы в течение этого периода.
10. Пациент должен иметь QTC ≤500 мс.
11. Субъект должен быть в состоянии глотать и удерживать лекарство для приема внутрь.

Критерий исключения:

1. В настоящее время участвует и получает пробную терапию или участвовал в испытании исследуемого агента и получил пробную терапию или использовал исследуемое устройство в течение 2 недель после первой дозы лечения в этом испытании.
2. Прошел предшествующую химиотерапию, таргетную низкомолекулярную терапию или лучевую терапию в течение 2 недель до цикла 1/день 1 или не выздоровел (т. NCI-CTC AE версии 5.0 ≤ степени 1 на момент подписания информированного согласия) из-за нежелательных явлений, вызванных ранее введенным агентом (агентами).
3. Предшествующее использование ингибиторов BRAF, таких как вемурафениб, GSK2118436 или сорафениб.
4. Если пациент перенес серьезную операцию и еще не оправился адекватно от токсичности и/или осложнений после вмешательства до начала терапии.
5. Ранее нелеченый или сопутствующий рак, который отличается первичной локализацией или гистологией от рака молочной железы, за исключением рака шейки матки in situ, пролеченного базально-клеточного рака или поверхностной опухоли мочевого пузыря. Субъекты, выжившие после радикального лечения рака и без признаков заболевания в течение более 3 лет до включения в исследование. Все виды лечения рака должны быть завершены не менее чем за 3 года до включения в исследование (т. е. до даты подписания формы информированного согласия).
6. Известны активные метастазы в центральную нервную систему (ЦНС) и/или карциноматозный менингит. Пациенты с ранее леченными метастазами в головной мозг могут участвовать при условии, что они стабильны (без признаков прогрессирования по данным визуализации в течение как минимум четырех недель до первой дозы пробного лечения и любые неврологические симптомы вернулись к исходному уровню), не имеют признаков нового или увеличенного головного мозга. метастазы и не используют стероиды по крайней мере за 7 дней до пробного лечения. Это исключение не включает карциноматозный менингит, который исключается независимо от клинической стабильности.
7. Неконтролируемая артериальная гипертензия (систолическое давление > 140 мм рт. ст. или диастолическое давление > 90 мм рт. ст. [NCI-CTCAE v5.0] при повторном измерении), несмотря на оптимальное медикаментозное лечение.
8. Активность клинически значимого сердечного заболевания
9. Имеет в анамнезе (неинфекционный) пневмонит, потребовавший стероидов, или текущий пневмонит.
10. Имеет активную инфекцию, требующую системной терапии.
11. Доказательства или история геморрагического диатеза или коагулопатии
12. Пациент с любым легочным кровотечением/кровотечением NCI-CTCAE v5.0 ≥ степени 2 в течение 4 недель до начала исследуемого лечения; любое другое кровотечение/кровотечение по NCI-CTCAE v5.0 ≥ степени 3 в течение 4 недель до начала исследуемого лечения.
13. Пациент с тромботическими, эмболическими, венозными или артериальными событиями, такими как нарушение мозгового кровообращения (включая транзиторные ишемические атаки) в течение 6 месяцев после получения информированного согласия.
14. Наличие незаживающей раны, незаживающей язвы или перелома кости
15. История аллотрансплантации органов (включая трансплантацию роговицы).
16. Известная или предполагаемая аллергия или гиперчувствительность к любому из исследуемых препаратов (сорафениб и/или вемурафениб), классам исследуемых препаратов или вспомогательным веществам составов, принимаемых в ходе этого исследования.
17. Все пациенты с известным диагнозом нейрофиброматоза типа 1 или другими известными патологиями РАС.
18. Пациенты с неконтролируемыми судорогами
19. Лечение препаратами с известным риском удлинения интервала QTc или пируэтной желудочковой тахикардии (TdP) в течение 14 дней до введения дозы любого препарата в этом исследовании и на протяжении всего исследования. См. Приложение F.
20. Лечение сильными или умеренными индукторами CYP3A (например, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, зверобой продырявленный [hypericum perforatum], дексаметазон в дозе более 16 мг в день или рифампицин [рифампицин] и/или рифабутин) или ингибиторы в течение 28 дней до введения дозы любого препарата в этом исследовании и в течение всего периода исследования. См. Приложение G.
21. Лечение препаратами, которые являются основными субстратами CYP1A2, в течение 14 дней до введения дозы любого препарата в этом исследовании и на протяжении всего исследования. См. Приложение Н.
22. Мальабсорбция или другие значительные резекции кишечника или желудка
23. Имеет в анамнезе или текущие данные о каком-либо заболевании, терапии или лабораторных отклонениях, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию пациента в течение всего периода исследования или не в интересах пациента участвовать, по мнению лечащего следователя.
24. Имеет известные психические расстройства или расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами, которые могут помешать сотрудничеству в соответствии с требованиями судебного разбирательства.
25. Неспособность соблюдать протокол и/или нежелание или отсутствие возможности для последующих оценок, необходимых для оценки токсичности.