Essai de phase II sur le vemurafenib et le sorafenib dans le cancer du pancréas

Critère d'intégration:

1. Être capable de comprendre et être disposé à signer le consentement éclairé écrit pour l'essai. Un formulaire de consentement éclairé signé doit être obtenu de manière appropriée avant la conduite de toute procédure spécifique à l'essai.
2. Être âgé de ≥ 18 ans le jour de la signature du consentement éclairé.
3. Cancer du pancréas confirmé histologiquement (KRAS G12D muté) avec métastases et progression sur au moins ≥ 2 schémas thérapeutiques antérieurs pour leur maladie.
4. Statut de mutation connu des kinases KRAS et BRAF. Pour les patients chez lesquels cela n'a pas été déterminé auparavant, le patient doit disposer d'un échantillon de tumeur d'archive (site primaire ou métastatique) à soumettre pour confirmer le statut KRAS et BRAF.
5. Avoir un statut de performance de 0 ou 1 sur l'échelle de performance ECOG.
6. Démontrer un fonctionnement adéquat des organes
7. Les participantes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif effectué dans les 24 heures avant de recevoir la première dose du médicament à l'essai. Les femmes post-ménopausées (définies comme sans règles depuis au moins 1 an) et les femmes stérilisées chirurgicalement ne sont pas tenues de subir un test de grossesse.

8. Une participante est éligible à participer si elle n'est pas enceinte, n'allaite pas, et au moins une des conditions suivantes s'applique :

   1. Pas une femme en âge de procréer (WOCBP) OU
   2. Un WOCBP qui accepte de suivre les conseils contraceptifs pendant la période de traitement et pendant au moins 30 jours après la dernière dose du traitement d'essai.
9. Les participants masculins doivent accepter d'utiliser une contraception pendant la période de traitement et pendant au moins 30 jours après la dernière dose du traitement d'essai et s'abstenir de donner du sperme pendant cette période.
10. Le patient doit avoir un QTC de ≤ 500 ms.
11. Le sujet doit être capable d'avaler et de retenir des médicaments oraux

Critère d'exclusion:

1. Participe actuellement et reçoit un traitement d'essai ou a participé à un essai d'un agent expérimental et a reçu un traitement d'essai ou a utilisé un dispositif expérimental dans les 2 semaines suivant la première dose du traitement de cet essai.
2. A déjà reçu une chimiothérapie, une thérapie ciblée par petites molécules ou une radiothérapie dans les 2 semaines précédant le cycle 1/jour 1 ou qui ne s'est pas rétabli (c'est-à-dire NCI-CTC AE Version 5.0 ≤ Grade 1 au moment de la signature du consentement éclairé) d'événements indésirables dus à un ou des agents précédemment administrés.
3. Utilisation antérieure d'inhibiteurs de BRAF tels que vemurafenib, GSK2118436 ou sorafenib.
4. Si le patient a subi une intervention chirurgicale majeure et n'a pas encore récupéré de manière adéquate de la toxicité et/ou des complications de l'intervention avant le début du traitement.
5. Cancer non traité antérieurement ou concomitant qui se distingue du site primitif ou de l'histologie du cancer du sein, à l'exception du cancer du col de l'utérus in situ, du carcinome basocellulaire traité ou de la tumeur superficielle de la vessie. - Sujets survivant à un cancer traité de manière curative et sans signe de maladie depuis plus de 3 ans avant l'entrée dans l'étude. Tous les traitements contre le cancer doivent être terminés au moins 3 ans avant l'entrée à l'étude (c'est-à-dire la date de signature du formulaire de consentement éclairé).
6. A des métastases actives connues du système nerveux central (SNC) et/ou une méningite carcinomateuse. Les patients présentant des métastases cérébrales précédemment traitées peuvent participer à condition qu'ils soient stables (sans signe de progression par imagerie pendant au moins quatre semaines avant la première dose du traitement d'essai et que tous les symptômes neurologiques soient revenus à la ligne de base), n'ont aucun signe de nouveau cerveau ou d'agrandissement du cerveau métastases et n'utilisez pas de stéroïdes pendant au moins 7 jours avant le traitement d'essai. Cette exception n'inclut pas la méningite carcinomateuse, qui est exclue quelle que soit la stabilité clinique.
7. Hypertension artérielle non contrôlée (pression systolique > 140 mm Hg ou pression diastolique > 90 mm Hg [NCI-CTCAE v5.0] sur mesure répétée) malgré une prise en charge médicale optimale.
8. Actif d'une maladie cardiaque cliniquement significative
9. A des antécédents de pneumonie (non infectieuse) nécessitant des stéroïdes ou une pneumonie actuelle.
10. A une infection active nécessitant un traitement systémique.
11. Signes ou antécédents de diathèse hémorragique ou de coagulopathie
12. Patient présentant une hémorragie pulmonaire/un événement hémorragique de NCI-CTCAE v5.0 ≥ Grade 2 dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l'étude ; tout autre événement hémorragique/hémorragique de NCI-CTCAE v5.0 ≥ Grade 3 dans les 4 semaines précédant le début du traitement de l'étude.
13. Patient présentant des événements thrombotiques, emboliques, veineux ou artériels, tels qu'un accident vasculaire cérébral (y compris des accidents ischémiques transitoires) dans les 6 mois suivant le consentement éclairé.
14. Présence d'une plaie non cicatrisante, d'un ulcère non cicatrisant ou d'une fracture osseuse
15. Antécédents d'allogreffe d'organe (y compris greffe de cornée).
16. Allergie ou hypersensibilité connue ou suspectée à l'un des médicaments à l'étude (sorafenib et/ou vemurafenib) classes de médicaments à l'étude, ou excipients des formulations administrées au cours de cet essai.
17. Tous les patients avec un diagnostic connu de neurofibromatose de type 1 ou d'autres RAS-opathies connues
18. Patients souffrant de crises incontrôlées
19. Traitement avec des médicaments qui présentent un risque connu d'allongement de l'intervalle QTc ou de torsades de pointe (TdP) dans les 14 jours précédant l'administration de la dose de l'un ou l'autre des médicaments dans cette étude et pour la durée de l'étude. Reportez-vous à l'annexe F.
20. Traitement par des inducteurs puissants ou modérés du CYP3A (par exemple, la phénytoïne, la carbamazépine, le phénobarbital, le millepertuis [hypericum perforatum], la dexaméthasone à une dose supérieure à 16 mg par jour, ou la rifampicine [rifampicine] et/ou la rifabutine) ou des inhibiteurs dans les 28 jours précédant l'administration de la dose de l'un ou l'autre des médicaments dans cette étude et pendant toute la durée de l'étude. Reportez-vous à l'annexe G.
21. Traitement avec des médicaments qui sont les principaux substrats du CYP1A2 dans les 14 jours précédant l'administration de la dose de l'un ou l'autre des médicaments dans cette étude et pour la durée de l'étude. Reportez-vous à l'annexe H.
22. Malabsorption ou autres résections importantes de l'intestin ou de l'estomac
23. A des antécédents ou des preuves actuelles de toute condition, thérapie ou anomalie de laboratoire qui pourrait confondre les résultats de l'essai, interférer avec la participation du patient pendant toute la durée de l'essai, ou n'est pas dans le meilleur intérêt du patient à participer, de l'avis de l'investigateur traitant.
24. A connu des troubles psychiatriques ou de toxicomanie qui interféreraient avec la coopération avec les exigences de l'essai.
25. Incapacité à se conformer au protocole et/ou refus ou non disponible pour les évaluations de suivi requises pour évaluer la toxicité