Phase-II-Studie mit Vemurafenib und Sorafenib bei Bauchspeicheldrüsenkrebs

Einschlusskriterien:

1. In der Lage sein, die schriftliche Einverständniserklärung für die Studie zu verstehen und bereit zu sein, diese zu unterschreiben. Vor der Durchführung eines studienspezifischen Verfahrens muss eine unterzeichnete Einwilligungserklärung eingeholt werden.
2. Am Tag der Unterzeichnung der Einverständniserklärung ≥ 18 Jahre alt sein.
3. Histologisch bestätigter Bauchspeicheldrüsenkrebs (KRAS G12D mutiert) mit Metastasen und Progression bei mindestens ≥ 2 vorherigen Behandlungsschemata für ihre Krankheit.
4. Bekannter Mutationsstatus von KRAS- und BRAF-Kinasen. Bei Patienten, bei denen dies noch nicht festgestellt wurde, muss der Patient eine archivierte Tumorprobe (primärer oder metastasierter Ort) zur Verfügung haben, die zur Bestätigung des KRAS- und BRAF-Status eingereicht werden kann.
5. Einen Leistungsstatus von 0 oder 1 auf der ECOG-Leistungsskala haben.
6. Demonstrieren Sie eine angemessene Organfunktion
7. Bei weiblichen Teilnehmern im gebärfähigen Alter muss innerhalb von 24 Stunden vor der ersten Dosis der Studienmedikation ein negativer Serum-Schwangerschaftstest durchgeführt werden. Postmenopausale Frauen (definiert als keine Menstruation für mindestens 1 Jahr) und chirurgisch sterilisierte Frauen müssen sich keinem Schwangerschaftstest unterziehen.

8. Eine weibliche Teilnehmerin ist teilnahmeberechtigt, wenn sie nicht schwanger ist, nicht stillt und mindestens eine der folgenden Bedingungen zutrifft:

   1. Keine Frau im gebärfähigen Alter (WOCBP) ODER
   2. Ein WOCBP, der sich bereit erklärt, die Verhütungsrichtlinien während des Behandlungszeitraums und für mindestens 30 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung zu befolgen.
9. Männliche Teilnehmer müssen sich bereit erklären, während des Behandlungszeitraums und für mindestens 30 Tage nach der letzten Dosis der Testbehandlung Verhütungsmittel anzuwenden und während dieses Zeitraums auf Samenspenden zu verzichten.
10. Der Patient muss eine QTC von ≤500 ms haben.
11. Das Subjekt muss in der Lage sein, orale Medikamente zu schlucken und zu behalten

Ausschlusskriterien:

1. Ist derzeit Teilnehmer und erhält eine Studientherapie oder hat an einer Studie mit einem Prüfpräparat teilgenommen und eine Prüftherapie erhalten oder ein Prüfgerät innerhalb von 2 Wochen nach der ersten Dosis dieser Studienbehandlung verwendet.
2. Hatte innerhalb von 2 Wochen vor Zyklus 1/Tag 1 eine vorherige Chemotherapie, zielgerichtete niedermolekulare Therapie oder Strahlentherapie oder hat sich nicht erholt (d. h. NCI-CTC AE Version 5.0 ≤ Grad 1 zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung) von unerwünschten Ereignissen aufgrund von zuvor verabreichten Wirkstoffen.
3. Frühere Anwendung von BRAF-Inhibitoren wie Vemurafenib, GSK2118436 oder Sorafenib.
4. Wenn sich der Patient einer größeren Operation unterzogen hat und sich vor Beginn der Therapie noch nicht ausreichend von der Toxizität und/oder den Komplikationen des Eingriffs erholt hat.
5. Zuvor unbehandelter oder gleichzeitig bestehender Krebs, der sich in Primärlokalisation oder Histologie von Brustkrebs unterscheidet, mit Ausnahme von Gebärmutterhalskrebs in situ, behandeltem Basalzellkarzinom oder oberflächlichem Blasentumor. - Probanden, die einen Krebs überlebt haben, der kurativ behandelt wurde und für mehr als 3 Jahre vor Studieneintritt keine Anzeichen einer Krankheit hatte. Alle Krebsbehandlungen müssen mindestens 3 Jahre vor Studieneintritt abgeschlossen sein (d. h. Datum der Unterschrift auf der Einwilligungserklärung).
6. Hat bekannte aktive Metastasen im Zentralnervensystem (ZNS) und/oder karzinomatöse Meningitis. Patienten mit zuvor behandelten Hirnmetastasen können teilnehmen, vorausgesetzt, sie sind stabil (ohne Nachweis einer Progression durch Bildgebung für mindestens vier Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung und alle neurologischen Symptome sind auf den Ausgangswert zurückgekehrt), haben keine Anzeichen für ein neues oder sich vergrößerndes Gehirn Metastasen und verwenden seit mindestens 7 Tagen vor der Studienbehandlung keine Steroide. Diese Ausnahme umfasst nicht die karzinomatöse Meningitis, die unabhängig von der klinischen Stabilität ausgeschlossen wird.
7. Unkontrollierte Hypertonie (systolischer Druck > 140 mm Hg oder diastolischer Druck > 90 mm Hg [NCI-CTCAE v5.0] bei wiederholter Messung) trotz optimaler medizinischer Behandlung.
8. Aktiv bei klinisch signifikanter Herzerkrankung
9. Hat eine Vorgeschichte von (nicht infektiöser) Pneumonitis, die Steroide erforderte, oder aktuelle Pneumonitis.
10. Hat eine aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert.
11. Nachweis oder Anamnese einer Blutungsdiathese oder Koagulopathie
12. Patient mit einem Lungenblutungs-/Blutungsereignis von NCI-CTCAE v5.0 ≥ Grad 2 innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung; jedes andere Blutungs-/Blutungsereignis von NCI-CTCAE v5.0 ≥ Grad 3 innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung.
13. Patient mit thrombotischen, embolischen, venösen oder arteriellen Ereignissen, wie z. B. zerebrovaskulären Ereignissen (einschließlich transitorischer ischämischer Attacken) innerhalb von 6 Monaten nach Einverständniserklärung.
14. Vorhandensein einer nicht heilenden Wunde, eines nicht heilenden Geschwürs oder eines Knochenbruchs
15. Geschichte der Organtransplantation (einschließlich Hornhauttransplantation).
16. Bekannte oder vermutete Allergie oder Überempfindlichkeit gegen eines der Studienmedikamente (Sorafenib und/oder Vemurafenib) Studienmedikamentenklassen oder Hilfsstoffe der im Verlauf dieser Studie verabreichten Formulierungen.
17. Alle Patienten mit bekannter Diagnose von Neurofibromatose Typ 1 oder anderen bekannten RAS-Erkrankungen
18. Patienten mit unkontrollierten Anfällen
19. Behandlung mit Medikamenten, bei denen das Risiko einer QTc-Intervall-Verlängerung oder Torsades de Pointe (TdP) innerhalb von 14 Tagen vor Verabreichung der Dosis eines der beiden Medikamente in dieser Studie und für die Dauer der Studie bekannt ist. Siehe Anhang F.
20. Behandlung mit starken oder mäßigen CYP3A-Induktoren (z. B. Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital, Johanniskraut [Hypericum perforatum], Dexamethason in einer Dosis von mehr als 16 mg täglich oder Rifampin [Rifampicin] und/oder Rifabutin) oder Inhibitoren innerhalb von 28 Tagen vor Verabreichung der Dosis eines der Arzneimittel in dieser Studie und für die Dauer der Studie. Siehe Anhang G.
21. Behandlung mit Medikamenten, die wichtige CYP1A2-Substrate sind, innerhalb von 14 Tagen vor Verabreichung der Dosis eines der beiden Medikamente in dieser Studie und für die Dauer der Studie. Siehe Anhang H.
22. Malabsorption oder andere signifikante Darm- oder Magenresektionen
23. Hat eine Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf eine Erkrankung, Therapie oder Laboranomalie, die die Ergebnisse der Studie verfälschen, die Teilnahme des Patienten für die gesamte Dauer der Studie beeinträchtigen könnten oder nicht im besten Interesse des Patienten an der Teilnahme liegen, nach Meinung des behandelnden Untersuchers.
24. Hat bekannte psychiatrische oder Drogenmissbrauchsstörungen, die die Zusammenarbeit mit den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würden.
25. Unfähigkeit, das Protokoll einzuhalten und/oder nicht bereit oder nicht verfügbar für Folgebewertungen, die zur Bewertung der Toxizität erforderlich sind