Faza II badania wemurafenibu i sorafenibu w raku trzustki

Kryteria przyjęcia:

1. Być w stanie zrozumieć i być gotowym do podpisania pisemnej świadomej zgody na badanie. Podpisany formularz świadomej zgody należy odpowiednio uzyskać przed przeprowadzeniem jakiejkolwiek procedury dotyczącej konkretnego badania.
2. Mieć ukończone ≥ 18 lat w dniu podpisania świadomej zgody.
3. Histologicznie potwierdzony rak trzustki (z mutacją KRAS G12D) z przerzutami i progresją w co najmniej 2 wcześniejszych schematach leczenia ich choroby.
4. Znany status mutacji kinaz KRAS i BRAF. W przypadku pacjentów, u których nie zostało to wcześniej określone, pacjent musi mieć dostępną archiwalną próbkę guza (miejsce pierwotne lub przerzutowe) w celu potwierdzenia statusu KRAS i BRAF.
5. Mieć stan sprawności 0 lub 1 na skali wydajności ECOG.
6. Wykazać odpowiednią funkcję narządów
7. Uczestniczki w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy wykonanego w ciągu 24 godzin przed otrzymaniem pierwszej dawki leku próbnego. Kobiety po menopauzie (określane jako brak miesiączki przez co najmniej 1 rok) oraz kobiety sterylizowane chirurgicznie nie muszą poddawać się testowi ciążowemu.

8. Uczestniczka może wziąć udział, jeśli nie jest w ciąży, nie karmi piersią i spełnia co najmniej jeden z poniższych warunków:

   1. Nie jest kobietą w wieku rozrodczym (WOCBP) LUB
   2. WOCBP, który zgadza się przestrzegać wskazówek dotyczących antykoncepcji w okresie leczenia i przez co najmniej 30 dni po ostatniej dawce leczenia próbnego.
9. Uczestnicy płci męskiej muszą wyrazić zgodę na stosowanie antykoncepcji w okresie leczenia i przez co najmniej 30 dni po ostatniej dawce leczenia próbnego oraz powstrzymać się od oddawania nasienia w tym okresie.
10. Pacjent musi mieć QTC ≤500 ms.
11. Tester musi być w stanie połykać i zatrzymywać leki doustne

Kryteria wyłączenia:

1. Obecnie uczestniczy i otrzymuje terapię próbną lub uczestniczył w badaniu badanego środka i otrzymał terapię próbną lub korzystał z eksperymentalnego urządzenia w ciągu 2 tygodni od pierwszej dawki leczenia w ramach tych badań.
2. Miał wcześniej chemioterapię, celowaną terapię małocząsteczkową lub radioterapię w ciągu 2 tygodni przed cyklem 1/dniem 1 lub który nie wyzdrowiał (tj. NCI-CTC AE wersja 5.0 ≤ stopień 1 w momencie podpisania świadomej zgody) od zdarzeń niepożądanych spowodowanych wcześniej podanym lekiem.
3. Wcześniejsze stosowanie inhibitorów BRAF, takich jak wemurafenib, GSK2118436 lub sorafenib.
4. Jeśli pacjent przeszedł poważną operację i nie wyzdrowiał jeszcze odpowiednio po toksyczności i/lub powikłaniach interwencji przed rozpoczęciem terapii.
5. Wcześniej nieleczony lub współistniejący rak, który różni się ogniskiem pierwotnym lub histologią od raka piersi, z wyjątkiem raka szyjki macicy in situ, leczonego raka podstawnokomórkowego lub powierzchownego guza pęcherza moczowego. Pacjenci, którzy przeżyli raka leczonego wyleczalnie i bez objawów choroby przez ponad 3 lata przed włączeniem do badania. Wszystkie terapie przeciwnowotworowe muszą zostać zakończone co najmniej 3 lata przed włączeniem do badania (tj. datą podpisania formularza świadomej zgody).
6. Ma znane przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) i/lub rakowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych. Pacjenci z wcześniej leczonymi przerzutami do mózgu mogą uczestniczyć pod warunkiem, że ich stan jest stabilny (bez dowodów progresji w badaniach obrazowych przez co najmniej cztery tygodnie przed pierwszą dawką leczenia próbnego i wszelkie objawy neurologiczne powróciły do ​​wartości wyjściowych), nie mają dowodów na nowy lub powiększający się mózg przerzutów i nie stosują sterydów przez co najmniej 7 dni przed próbnym leczeniem. Wyjątek ten nie obejmuje raka opon mózgowo-rdzeniowych, które jest wykluczone niezależnie od stabilności klinicznej.
7. Niekontrolowane nadciśnienie (ciśnienie skurczowe >140 mm Hg lub ciśnienie rozkurczowe > 90 mm Hg [NCI-CTCAE v5.0] przy powtarzanym pomiarze) pomimo optymalnego postępowania medycznego.
8. Aktywny z klinicznie istotną chorobą serca
9. Ma historię (niezakaźnego) zapalenia płuc, które wymagało sterydów lub obecne zapalenie płuc.
10. Ma aktywną infekcję wymagającą leczenia ogólnoustrojowego.
11. Dowody lub historia skazy krwotocznej lub koagulopatii
12. Pacjent z jakimkolwiek krwotokiem płucnym/krwawieniem w skali NCI-CTCAE v5.0 ≥ stopnia 2 w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania; jakikolwiek inny krwotok/krwawienie według NCI-CTCAE v5.0 stopnia ≥ 3 w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
13. Pacjent ze zdarzeniami zakrzepowymi, zatorowymi, żylnymi lub tętniczymi, takimi jak incydent naczyniowo-mózgowy (w tym przemijające napady niedokrwienne) w ciągu 6 miesięcy od świadomej zgody.
14. Obecność niegojącej się rany, niegojącego się owrzodzenia lub złamania kości
15. Historia alloprzeszczepu narządu (w tym przeszczepu rogówki).
16. Znana lub podejrzewana alergia lub nadwrażliwość na którykolwiek z badanych leków (sorafenib i/lub wemurafenib) z grupy badanych leków lub na substancje pomocnicze preparatów podawanych w trakcie tego badania.
17. Wszyscy pacjenci ze znanym rozpoznaniem nerwiakowłókniakowatości typu 1 lub innymi znanymi patologiami RAS
18. Pacjenci z niekontrolowanymi drgawkami
19. Leczenie lekami o znanym ryzyku wydłużenia odstępu QTc lub Torsades de Pointe (TdP) w ciągu 14 dni przed podaniem dawki któregokolwiek z leków w tym badaniu i przez cały czas trwania badania. Patrz Dodatek F.
20. Leczenie silnymi lub umiarkowanymi induktorami CYP3A (np. fenytoina, karbamazepina, fenobarbital, ziele dziurawca [Hypericum perforatum], deksametazon w dawce większej niż 16 mg na dobę lub ryfampicyna [ryfampicyna] i (lub) ryfabutyna) lub inhibitory w ciągu 28 dni przed podaniem dawki któregokolwiek z leków w tym badaniu i przez cały czas trwania badania. Patrz Dodatek G.
21. Leczenie lekami, które są głównymi substratami CYP1A2 w ciągu 14 dni przed podaniem dawki któregokolwiek z leków w tym badaniu i przez cały czas trwania badania. Patrz Dodatek H.
22. Złe wchłanianie lub inne znaczące resekcje jelita lub żołądka
23. ma historię lub aktualne dowody na jakikolwiek stan, terapię lub nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych, które mogą zafałszować wyniki badania, zakłócać udział pacjenta w badaniu przez cały czas trwania badania lub udział w nim nie leży w najlepszym interesie pacjenta, w opinii prowadzącego badanie.
24. Ma znane zaburzenia psychiczne lub nadużywanie substancji, które mogłyby kolidować ze współpracą z wymogami badania.
25. Niezdolność do przestrzegania protokołu i/lub brak chęci lub brak możliwości przeprowadzania dalszych ocen wymaganych do oceny toksyczności