Studio di fase II di Vemurafenib e Sorafenib nel carcinoma pancreatico

Criterio di inclusione:

1. Essere in grado di comprendere ed essere disposto a firmare il consenso informato scritto per la sperimentazione. Un modulo di consenso informato firmato deve essere opportunamente ottenuto prima dello svolgimento di qualsiasi procedura specifica dello studio.
2. Avere ≥ 18 anni di età il giorno della firma del consenso informato.
3. Cancro del pancreas confermato istologicamente (KRAS G12D mutato) con metastasi e progressione in almeno ≥ 2 regimi di trattamento precedenti per la loro malattia.
4. Stato di mutazione noto delle chinasi KRAS e BRAF. Per quei pazienti in cui ciò non è stato precedentemente determinato, il paziente deve disporre di un campione di tumore archiviato (sede primaria o metastatica) disponibile da inviare per confermare lo stato di KRAS e BRAF.
5. Avere un performance status di 0 o 1 sulla scala delle prestazioni ECOG.
6. Dimostrare un'adeguata funzionalità degli organi
7. Le partecipanti di sesso femminile in età fertile devono sottoporsi a un test di gravidanza su siero negativo eseguito entro 24 ore prima di ricevere la prima dose del farmaco di prova. Le donne in post-menopausa (definite senza mestruazioni da almeno 1 anno) e le donne sterilizzate chirurgicamente non sono tenute a sottoporsi al test di gravidanza.

8. Una partecipante di sesso femminile è idonea a partecipare se non è incinta, non sta allattando e si applica almeno una delle seguenti condizioni:

   1. Non una donna in età fertile (WOCBP) OPPURE
   2. Un WOCBP che accetta di seguire la guida contraccettiva durante il periodo di trattamento e per almeno 30 giorni dopo l'ultima dose del trattamento di prova.
9. I partecipanti di sesso maschile devono accettare di utilizzare la contraccezione durante il periodo di trattamento e per almeno 30 giorni dopo l'ultima dose del trattamento di prova e astenersi dal donare sperma durante questo periodo.
10. Il paziente deve avere un QTC di ≤500ms.
11. Il soggetto deve essere in grado di deglutire e trattenere farmaci per via orale

Criteri di esclusione:

1. Sta attualmente partecipando e ricevendo una terapia di prova o ha partecipato a una sperimentazione di un agente sperimentale e ha ricevuto una terapia di prova o ha utilizzato un dispositivo sperimentale entro 2 settimane dalla prima dose del trattamento di questa sperimentazione.
2. Ha avuto una precedente chemioterapia, terapia mirata con piccole molecole o radioterapia entro 2 settimane prima del Ciclo 1/Giorno 1 o che non si è ripreso (ad es. NCI-CTC AE versione 5.0 ≤ Grado 1 al momento della firma del consenso informato) da eventi avversi dovuti a uno o più agenti precedentemente somministrati.
3. Precedente uso di inibitori BRAF come vemurafenib, GSK2118436 o sorafenib.
4. Se il paziente ha subito un intervento chirurgico importante e non si è ancora ripreso adeguatamente dalla tossicità e/o dalle complicanze dovute all'intervento prima dell'inizio della terapia.
5. Cancro precedentemente non trattato o concomitante che è distinto nel sito primario o nell'istologia dal cancro al seno, ad eccezione del cancro cervicale in situ, del carcinoma basocellulare trattato o del tumore superficiale della vescica. Soggetti sopravvissuti a un cancro che è stato trattato in modo curativo e senza evidenza di malattia per più di 3 anni prima dell'ingresso nello studio. Tutti i trattamenti contro il cancro devono essere completati almeno 3 anni prima dell'ingresso nello studio (ovvero, data della firma del modulo di consenso informato).
6. Ha conosciuto metastasi attive del sistema nervoso centrale (SNC) e/o meningite carcinomatosa. I pazienti con metastasi cerebrali precedentemente trattate possono partecipare a condizione che siano stabili (senza evidenza di progressione mediante imaging per almeno quattro settimane prima della prima dose del trattamento di prova e qualsiasi sintomo neurologico sia tornato al basale), non abbiano evidenza di nuova o ingrossamento del cervello metastasi e non usano steroidi per almeno 7 giorni prima del trattamento di prova. Questa eccezione non include la meningite carcinomatosa, che è esclusa indipendentemente dalla stabilità clinica.
7. Ipertensione non controllata (pressione sistolica > 140 mm Hg o pressione diastolica > 90 mm Hg [NCI-CTCAE v5.0] su misurazioni ripetute) nonostante una gestione medica ottimale.
8. Attivo di cardiopatia clinicamente significativa
9. Ha una storia di polmonite (non infettiva) che ha richiesto steroidi o polmonite in corso.
10. Ha un'infezione attiva che richiede una terapia sistemica.
11. Evidenza o anamnesi di diatesi emorragica o coagulopatia
12. - Pazienti con qualsiasi evento di emorragia/sanguinamento polmonare di NCI-CTCAE v5.0 ≥ Grado 2 entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio; qualsiasi altro evento di emorragia/sanguinamento di NCI-CTCAE v5.0 ≥ Grado 3 entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio.
13. Pazienti con eventi trombotici, embolici, venosi o arteriosi, come accidenti cerebrovascolari (inclusi attacchi ischemici transitori) entro 6 mesi dal consenso informato.
14. Presenza di una ferita che non guarisce, di un'ulcera che non guarisce o di una frattura ossea
15. Storia di allotrapianto d'organo (compreso il trapianto di cornea).
16. Allergia o ipersensibilità nota o sospetta a una qualsiasi delle classi di farmaci in studio (sorafenib e/o vemurafenib) o agli eccipienti delle formulazioni fornite nel corso di questo studio.
17. Tutti i pazienti con diagnosi nota di neurofibromatosi di tipo 1 o altre opatie RAS note
18. Pazienti con crisi epilettiche incontrollate
19. Trattamento con farmaci che presentano un rischio noto di prolungamento dell'intervallo QTc o Torsades de Pointe (TdP) entro 14 giorni prima della somministrazione della dose di entrambi i farmaci in questo studio e per la durata dello studio. Fare riferimento all'Appendice F.
20. Trattamento con induttori forti o moderati del CYP3A (ad es. fenitoina, carbamazepina, fenobarbital, erba di San Giovanni [hypericum perforatum], desametasone a una dose superiore a 16 mg al giorno o rifampicina [rifampicina] e/o rifabutina) o inibitori entro 28 giorni prima della somministrazione della dose di entrambi i farmaci in questo studio e per la durata dello studio. Fare riferimento all'Appendice G.
21. Trattamento con farmaci che sono i principali substrati del CYP1A2 entro 14 giorni prima della somministrazione della dose di entrambi i farmaci in questo studio e per la durata dello studio. Fare riferimento all'Appendice H.
22. Malassorbimento o altre resezioni significative dell'intestino o dello stomaco
23. Ha una storia o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio che potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del paziente per l'intera durata dello studio o non è nel migliore interesse del paziente a partecipare, secondo il parere del ricercatore curante.
24. Ha conosciuto disturbi psichiatrici o da abuso di sostanze che interferirebbero con la cooperazione con i requisiti del processo.
25. Incapacità di rispettare il protocollo e/o non disposto o non disponibile per le valutazioni di follow-up necessarie per valutare la tossicità