Fáze II studie vemurafenibu a sorafenibu u rakoviny slinivky břišní

Kritéria pro zařazení:

1. Být schopen porozumět písemnému informovanému souhlasu se studiem a být ochoten jej podepsat. Před provedením jakéhokoli postupu specifického pro studii je nutné získat podepsaný formulář informovaného souhlasu.
2. Být ve věku ≥ 18 let v den podpisu informovaného souhlasu.
3. Histologicky potvrzená rakovina slinivky břišní (mutovaná KRAS G12D) s metastázami a progresí při alespoň ≥ 2 předchozích léčebných režimech jejich onemocnění.
4. Známý mutační stav KRAS a BRAF kináz. U pacientů, u kterých to nebylo dříve stanoveno, musí mít pacient k dispozici archivní vzorek nádoru (primární nebo metastatické místo), aby mohl odeslat k potvrzení stavu KRAS a BRAF.
5. Mít stav výkonu 0 nebo 1 na stupnici výkonu ECOG.
6. Prokázat adekvátní funkci orgánů
7. Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru do 24 hodin před podáním první dávky zkušebního léku. Ženy po menopauze (definované jako žádná menstruace po dobu alespoň 1 roku) a chirurgicky sterilizované ženy nemusí podstupovat těhotenský test.

8. Účastnice se může zúčastnit, pokud není těhotná, nekojí a je splněna alespoň jedna z následujících podmínek:

   1. Nejedná se o ženu ve fertilním věku (WOCBP) NEBO
   2. WOCBP, který souhlasí s tím, že se bude řídit pokyny pro antikoncepci během období léčby a alespoň 30 dní po poslední dávce zkušební léčby.
9. Mužští účastníci musí souhlasit s používáním antikoncepce během léčebného období a po dobu nejméně 30 dnů po poslední dávce zkušební léčby a během tohoto období se zdržet darování spermatu.
10. Pacient musí mít QTC ≤ 500 ms.
11. Subjekt musí být schopen polknout a udržet si perorální lék

Kritéria vyloučení:

1. V současné době se účastní a dostává zkušební terapii nebo se účastnil zkoušky s hodnocenou látkou a absolvoval zkušební terapii nebo použil zkoušené zařízení do 2 týdnů od první dávky této zkušební léčby.
2. Měl předchozí chemoterapii, cílenou terapii malými molekulami nebo radiační terapii během 2 týdnů před cyklem 1/Den 1 nebo se neuzdravil (tj. NCI-CTC AE verze 5.0 ≤ 1. stupeň v době podpisu informovaného souhlasu) z nežádoucích příhod způsobených dříve podaným činidlem (látkami).
3. Předchozí použití inhibitorů BRAF, jako je vemurafenib, GSK2118436 nebo sorafenib.
4. Pokud pacient podstoupil rozsáhlou operaci a před zahájením léčby se dosud dostatečně nezotavil z toxicity a/nebo komplikací z intervence.
5. Dříve neléčená nebo souběžná rakovina, která se liší v primárním místě nebo histologii od rakoviny prsu, kromě rakoviny děložního čípku in situ, léčeného bazaliomu nebo povrchového tumoru močového měchýře. Subjekty přežívající rakovinu, která byla kurativní a bez známek onemocnění déle než 3 roky před vstupem do studie. Všechny léčby rakoviny musí být dokončeny alespoň 3 roky před vstupem do studie (tj. datum podpisu formuláře informovaného souhlasu).
6. Má známé aktivní metastázy do centrálního nervového systému (CNS) a/nebo karcinomatózní meningitidu. Pacienti s dříve léčenými mozkovými metastázami se mohou zúčastnit za předpokladu, že jsou stabilní (bez důkazu progrese zobrazovacím vyšetřením po dobu nejméně čtyř týdnů před první dávkou zkušební léčby a jakékoli neurologické příznaky se vrátily na výchozí hodnotu), nemají žádné známky nového nebo zvětšujícího se mozku metastázy a neužívají steroidy alespoň 7 dní před zkušební léčbou. Tato výjimka nezahrnuje karcinomatózní meningitidu, která je vyloučena bez ohledu na klinickou stabilitu.
7. Nekontrolovaná hypertenze (systolický tlak >140 mm Hg nebo diastolický tlak > 90 mm Hg [NCI-CTCAE v5.0] při opakovaném měření) i přes optimální lékařskou péči.
8. Aktivní při klinicky významném srdečním onemocnění
9. Má v anamnéze (neinfekční) pneumonitidu, která vyžadovala steroidy, nebo současnou pneumonitidu.
10. Má aktivní infekci vyžadující systémovou léčbu.
11. Důkaz nebo anamnéza krvácivé diatézy nebo koagulopatie
12. Pacient s jakýmkoli plicním krvácením/krvácením NCI-CTCAE v5.0 ≥ 2. stupně během 4 týdnů před zahájením studijní léčby; jakékoli jiné krvácení/krvácení u NCI-CTCAE v5.0 ≥ 3. stupně během 4 týdnů před zahájením studijní léčby.
13. Pacient s trombotickými, embolickými, žilními nebo arteriálními příhodami, jako je cerebrovaskulární příhoda (včetně přechodných ischemických příhod) do 6 měsíců od informovaného souhlasu.
14. Přítomnost nehojící se rány, nehojícího se vředu nebo zlomeniny kosti
15. Anamnéza orgánového aloštěpu (včetně transplantace rohovky).
16. Známá nebo suspektní alergie nebo přecitlivělost na kterýkoli ze studovaných léků (sorafenib a/nebo vemurafenib) studovaných lékových tříd nebo pomocné látky ve formulacích podávaných v průběhu této studie.
17. Všichni pacienti se známou diagnózou neurofibromatózy typu 1 nebo jiných známých RAS-opatií
18. Pacienti s nekontrolovanými záchvaty
19. V této studii a po dobu trvání studie je podávána léčba léky, u kterých je známé riziko prodloužení QTc intervalu nebo Torsades de Pointe (TdP) během 14 dnů před dávkou kteréhokoli léčiva. Viz Příloha F.
20. Léčba silnými nebo středně silnými induktory CYP3A (např. fenytoin, karbamazepin, fenobarbital, třezalka tečkovaná [hypericum perforatum], dexamethason v dávce vyšší než 16 mg denně nebo rifampin [rifampicin] a/nebo rifabutin) nebo inhibitory během 28 dnů před podáním dávky kteréhokoli léčiva v této studii a po dobu trvání studie. Viz příloha G.
21. V této studii a po dobu trvání studie je podávána léčba léky, které jsou hlavními substráty CYP1A2 během 14 dnů před podáním dávky některého z léčiv. Viz příloha H.
22. Malabsorpce nebo jiné významné resekce střeva nebo žaludku
23. má v anamnéze nebo v současnosti důkaz o jakémkoli stavu, terapii nebo laboratorní abnormalitě, která by mohla zkreslit výsledky studie, narušit účast pacienta po celou dobu trvání studie nebo není v nejlepším zájmu pacienta se zúčastnit, podle názoru ošetřujícího vyšetřovatele.
24. Má známé psychiatrické poruchy nebo poruchy užívání návykových látek, které by narušovaly spolupráci s požadavky studie.
25. Neschopnost dodržet protokol a/nebo neochota či nedostupnost pro následná hodnocení potřebná k posouzení toxicity