Fase II-studie van Vemurafenib en Sorafenib bij alvleesklierkanker

Inclusiecriteria:

1. In staat zijn om de schriftelijke geïnformeerde toestemming voor het onderzoek te begrijpen en bereid te zijn deze te ondertekenen. Een ondertekend geïnformeerd toestemmingsformulier moet op passende wijze worden verkregen voorafgaand aan het uitvoeren van een studiespecifieke procedure.
2. ≥ 18 jaar oud zijn op de dag van ondertekening van geïnformeerde toestemming.
3. Histologisch bevestigde kanker van de pancreas (KRAS G12D gemuteerd) met metastasen en progressie op ten minste ≥ 2 eerdere behandelingsregimes voor hun ziekte.
4. Bekende mutatiestatus van KRAS- en BRAF-kinasen. Voor die patiënten bij wie dit niet eerder is vastgesteld, moet de patiënt een gearchiveerd tumorspecimen (primaire of gemetastaseerde locatie) beschikbaar hebben om te overleggen om de KRAS- en BRAF-status te bevestigen.
5. Een prestatiestatus van 0 of 1 hebben op de ECOG-prestatieschaal.
6. Demonstreer een adequate orgaanfunctie
7. Bij vrouwelijke deelnemers in de vruchtbare leeftijd moet een negatieve serumzwangerschapstest worden uitgevoerd binnen 24 uur voorafgaand aan het ontvangen van de eerste dosis proefmedicatie. Postmenopauzale vrouwen (gedefinieerd als geen menstruatie gedurende minstens 1 jaar) en chirurgisch gesteriliseerde vrouwen hoeven geen zwangerschapstest te ondergaan.

8. Een vrouwelijke deelnemer komt in aanmerking voor deelname als ze niet zwanger is, geen borstvoeding geeft, en als minimaal één van de volgende voorwaarden van toepassing is:

   1. Geen vrouw in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) OF
   2. Een WOCBP die ermee instemt de anticonceptierichtlijnen te volgen tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste 30 dagen na de laatste dosis van de proefbehandeling.
9. Mannelijke deelnemers moeten akkoord gaan met het gebruik van anticonceptie tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste 30 dagen na de laatste dosis van de proefbehandeling en moeten gedurende deze periode geen sperma doneren.
10. De patiënt moet een QTC hebben van ≤500 ms.
11. De proefpersoon moet orale medicatie kunnen slikken en vasthouden

Uitsluitingscriteria:

1. Momenteel deelneemt en proeftherapie krijgt of heeft deelgenomen aan een proef met een onderzoeksgeneesmiddel en proeftherapie heeft gekregen of een onderzoeksapparaat heeft gebruikt binnen 2 weken na de eerste dosis van de behandeling van deze proef.
2. Heeft eerder chemotherapie, gerichte therapie met kleine moleculen of bestraling gehad binnen 2 weken voorafgaand aan cyclus 1/dag 1 of is niet hersteld (d.w.z. NCI-CTC AE versie 5.0 ≤ Graad 1 op het moment van ondertekening van de geïnformeerde toestemming) van bijwerkingen als gevolg van een eerder toegediend(e) middel(en).
3. Eerder gebruik van BRAF-remmers zoals vemurafenib, GSK2118436 of sorafenib.
4. Als de patiënt een grote operatie heeft ondergaan en nog niet voldoende is hersteld van de toxiciteit en/of complicaties van de ingreep voorafgaand aan het starten van de therapie.
5. Eerder onbehandelde of gelijktijdige kanker die qua primaire lokalisatie of histologie verschilt van borstkanker behalve baarmoederhalskanker in situ, behandeld basaalcelcarcinoom of oppervlakkige blaastumor. Proefpersonen die een kanker overleefden die curatief werd behandeld en zonder tekenen van ziekte gedurende meer dan 3 jaar vóór deelname aan het onderzoek. Alle kankerbehandelingen moeten ten minste 3 jaar voorafgaand aan deelname aan de studie zijn voltooid (d.w.z. de datum van ondertekening van het formulier voor geïnformeerde toestemming).
6. Heeft bekende actieve metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS) en/of carcinomateuze meningitis. Patiënten met eerder behandelde hersenmetastasen mogen deelnemen op voorwaarde dat ze stabiel zijn (zonder bewijs van progressie door middel van beeldvorming gedurende ten minste vier weken voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling en eventuele neurologische symptomen zijn teruggekeerd naar de uitgangswaarde), geen bewijs hebben van nieuwe of vergrote hersenmetastasen. metastasen heeft en gedurende ten minste 7 dagen voorafgaand aan de proefbehandeling geen steroïden gebruikt. Deze uitzondering omvat geen carcinomateuze meningitis, die wordt uitgesloten ongeacht de klinische stabiliteit.
7. Ongecontroleerde hypertensie (systolische druk >140 mm Hg of diastolische druk > 90 mm Hg [NCI-CTCAE v5.0] bij herhaalde meting) ondanks optimale medische behandeling.
8. Actief van klinisch significante hartziekte
9. Heeft een voorgeschiedenis van (niet-infectieuze) pneumonitis waarvoor steroïden nodig waren of huidige pneumonitis.
10. Heeft een actieve infectie die systemische therapie vereist.
11. Bewijs of voorgeschiedenis van bloedingsdiathese of coagulopathie
12. Patiënt met een longbloeding/bloeding van NCI-CTCAE v5.0 ≥ Graad 2 binnen 4 weken voor aanvang van de onderzoeksbehandeling; elke andere bloeding/bloeding van NCI-CTCAE v5.0 ≥ Graad 3 binnen 4 weken voor aanvang van de studiebehandeling.
13. Patiënt met trombotische, embolische, veneuze of arteriële voorvallen, zoals cerebrovasculair accident (inclusief voorbijgaande ischemische aanvallen) binnen 6 maanden na geïnformeerde toestemming.
14. Aanwezigheid van een niet-genezende wond, niet-genezende zweer of botbreuk
15. Geschiedenis van orgaantransplantaat (inclusief hoornvliestransplantatie).
16. Bekende of vermoede allergie of overgevoeligheid voor een van de onderzoeksgeneesmiddelen (sorafenib en/of vemurafenib) klassen van onderzoeksgeneesmiddelen, of hulpstoffen van de formuleringen die in de loop van dit onderzoek zijn gegeven.
17. Alle patiënten met een bekende diagnose van neurofibromatose type 1 of andere bekende RAS-opathieën
18. Patiënten met ongecontroleerde aanvallen
19. Behandeling met medicijnen met een bekend risico op verlenging van het QTc-interval of Torsades de Pointe (TdP) binnen 14 dagen voordat de dosis van een van beide geneesmiddelen wordt gegeven in deze studie en voor de duur van de studie. Zie Bijlage F.
20. Behandeling met sterke of matige CYP3A-inductoren (bijv. fenytoïne, carbamazepine, fenobarbital, sint-janskruid [hypericum perforatum], dexamethason in een dosis hoger dan 16 mg per dag, of rifampicine [rifampicine] en/of rifabutine) of remmers binnen 28 dagen voordat de dosis van een van beide geneesmiddelen wordt gegeven in deze studie en voor de duur van de studie. Zie bijlage G.
21. Behandeling met medicijnen die belangrijke CYP1A2-substraten zijn binnen 14 dagen voordat de dosis van een van beide geneesmiddelen wordt gegeven in dit onderzoek en voor de duur van het onderzoek. Zie Bijlage H.
22. Malabsorptie of andere significante darm- of maagresecties
23. Heeft een voorgeschiedenis of actueel bewijs van een aandoening, therapie of laboratoriumafwijking die de resultaten van het onderzoek zou kunnen verstoren, de deelname van de patiënt gedurende de volledige duur van het onderzoek zou kunnen belemmeren, of die niet in het belang van de patiënt is om deel te nemen, naar het oordeel van de behandelend onderzoeker.
24. Heeft psychiatrische stoornissen of stoornissen door middelenmisbruik gekend die de samenwerking met de vereisten van het proces zouden verstoren.
25. Onvermogen om te voldoen aan het protocol en/of niet bereid of niet beschikbaar voor vervolgbeoordelingen die nodig zijn om de toxiciteit te beoordelen