Ensayo de fase II de vemurafenib y sorafenib en cáncer de páncreas

Criterios de inclusión:

1. Ser capaz de comprender y estar dispuesto a firmar el consentimiento informado por escrito para el ensayo. Se debe obtener adecuadamente un formulario de consentimiento informado firmado antes de realizar cualquier procedimiento específico del ensayo.
2. Tener ≥ 18 años de edad el día de la firma del consentimiento informado.
3. Cáncer de páncreas confirmado histológicamente (KRAS G12D mutado) con metástasis y progresión en al menos ≥ 2 regímenes de tratamiento previos para su enfermedad.
4. Estado de mutación conocido de las quinasas KRAS y BRAF. Para aquellos pacientes en los que esto no se haya determinado previamente, el paciente debe tener una muestra de archivo del tumor (sitio primario o metastásico) disponible para enviar para confirmar el estado de KRAS y BRAF.
5. Tener un estado funcional de 0 o 1 en la escala de rendimiento ECOG.
6. Demostrar una función adecuada de los órganos.
7. Las participantes femeninas en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa realizada dentro de las 24 horas anteriores a recibir la primera dosis del medicamento de prueba. Las mujeres posmenopáusicas (definidas como sin menstruación durante al menos 1 año) y las mujeres esterilizadas quirúrgicamente no están obligadas a someterse a una prueba de embarazo.

8. Una participante femenina es elegible para participar si no está embarazada, no está amamantando y se aplica al menos una de las siguientes condiciones:

   1. No es una mujer en edad fértil (WOCBP) O
   2. Una WOCBP que acepta seguir la guía anticonceptiva durante el período de tratamiento y durante al menos 30 días después de la última dosis del tratamiento de prueba.
9. Los participantes masculinos deben aceptar usar métodos anticonceptivos durante el período de tratamiento y durante al menos 30 días después de la última dosis del tratamiento de prueba y abstenerse de donar esperma durante este período.
10. El paciente debe tener QTC de ≤500ms.
11. El sujeto debe poder tragar y retener la medicación oral.

Criterio de exclusión:

1. Actualmente participa y recibe terapia de prueba o ha participado en una prueba de un agente en investigación y recibió terapia de prueba o usó un dispositivo de investigación dentro de las 2 semanas posteriores a la primera dosis del tratamiento de esta prueba.
2. Ha recibido quimioterapia previa, terapia de molécula pequeña dirigida o radioterapia dentro de las 2 semanas anteriores al Ciclo 1/Día 1 o que no se ha recuperado (es decir, NCI-CTC AE Versión 5.0 ≤ Grado 1 en el momento de firmar el consentimiento informado) de eventos adversos debidos a uno o más agentes administrados previamente.
3. Uso previo de inhibidores de BRAF como vemurafenib, GSK2118436 o sorafenib.
4. Si el paciente recibió una cirugía mayor y aún no se ha recuperado adecuadamente de la toxicidad y/o complicaciones de la intervención antes de iniciar la terapia.
5. Cáncer no tratado previamente o concurrente que es distinto en el sitio primario o histología del cáncer de mama, excepto el cáncer de cuello uterino in situ, el carcinoma de células basales tratado o el tumor de vejiga superficial. Sujetos que sobrevivieron a un cáncer que fue tratado curativamente y sin evidencia de enfermedad durante más de 3 años antes del ingreso al estudio. Todos los tratamientos contra el cáncer deben completarse al menos 3 años antes del ingreso al estudio (es decir, la fecha de la firma del formulario de consentimiento informado).
6. Tiene metástasis activas conocidas del sistema nervioso central (SNC) y/o meningitis carcinomatosa. Los pacientes con metástasis cerebrales previamente tratadas pueden participar siempre que estén estables (sin evidencia de progresión por imágenes durante al menos cuatro semanas antes de la primera dosis del tratamiento de prueba y cualquier síntoma neurológico haya regresado a la línea de base), no tengan evidencia de cerebro nuevo o agrandado. metástasis, y no están usando esteroides durante al menos 7 días antes del tratamiento de prueba. Esta excepción no incluye la meningitis carcinomatosa, que se excluye independientemente de la estabilidad clínica.
7. Hipertensión no controlada (presión sistólica >140 mm Hg o presión diastólica > 90 mm Hg [NCI-CTCAE v5.0] en mediciones repetidas) a pesar del tratamiento médico óptimo.
8. Activo de enfermedad cardiaca clínicamente significativa
9. Tiene antecedentes de neumonitis (no infecciosa) que requirió esteroides o neumonitis actual.
10. Tiene una infección activa que requiere terapia sistémica.
11. Evidencia o antecedentes de diátesis hemorrágica o coagulopatía
12. Paciente con cualquier evento de hemorragia/sangrado pulmonar de NCI-CTCAE v5.0 ≥ Grado 2 dentro de las 4 semanas antes de iniciar el tratamiento del estudio; cualquier otro evento de hemorragia/sangrado de NCI-CTCAE v5.0 ≥ Grado 3 dentro de las 4 semanas antes de iniciar el tratamiento del estudio.
13. Paciente con eventos trombóticos, embólicos, venosos o arteriales, como accidente cerebrovascular (incluidos los ataques isquémicos transitorios) dentro de los 6 meses posteriores al consentimiento informado.
14. Presencia de una herida que no cicatriza, una úlcera que no cicatriza o una fractura ósea
15. Antecedentes de aloinjerto de órganos (incluido el trasplante de córnea).
16. Alergia o hipersensibilidad conocida o sospechada a cualquiera de los fármacos del estudio (sorafenib y/o vemurafenib), clases de fármacos del estudio o excipientes de las formulaciones administradas durante el transcurso de este ensayo.
17. Todos los pacientes con diagnóstico conocido de Neurofibromatosis Tipo 1 u otras RAS-opatías conocidas
18. Pacientes con convulsiones no controladas.
19. Tratamiento con medicamentos que tienen un riesgo conocido de prolongación del intervalo QTc o Torsades de Pointe (TdP) dentro de los 14 días anteriores a la administración de la dosis de cualquiera de los medicamentos en este estudio y durante la duración del estudio. Consulte el Apéndice F.
20. Tratamiento con inductores potentes o moderados de CYP3A (p. ej., fenitoína, carbamazepina, fenobarbital, hierba de San Juan [hypericum perforatum], dexametasona en una dosis superior a 16 mg diarios o rifampicina [rifampicina] y/o rifabutina) o inhibidores dentro de los 28 días anteriores a la administración de la dosis de cualquiera de los medicamentos en este estudio y durante la duración del estudio. Consulte el Apéndice G.
21. Tratamiento con medicamentos que son sustratos principales de CYP1A2 dentro de los 14 días anteriores a la administración de la dosis de cualquiera de los medicamentos en este estudio y durante la duración del estudio. Consulte el Apéndice H.
22. Malabsorción u otras resecciones intestinales o estomacales significativas
23. Tiene antecedentes o evidencia actual de cualquier afección, terapia o anormalidad de laboratorio que podría confundir los resultados del ensayo, interferir con la participación del paciente durante todo el ensayo o no es lo mejor para el paciente participar. a juicio del investigador tratante.
24. Tiene trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias conocidos que interferirían con la cooperación con los requisitos del juicio.
25. Incapacidad para cumplir con el protocolo y/o no querer o no estar disponible para las evaluaciones de seguimiento requeridas para evaluar la toxicidad