ЭФФЕКТ финЭренона у реципиентов трансплантации почки: исследование EFFEKTOR

Трансплантация почки приводит к значительному улучшению заболеваемости, смертности и качества жизни пациентов с терминальной стадией заболевания почек (ТПН), однако бремя прогрессирующей хронической болезни почек (ХБП), сердечно-сосудистых (СС) событий и смертности остается высоким. ХБП является результатом нескольких патологических процессов, в том числе диабетического и гипертонического склероза, токсичности ингибиторов кальциневрина (CNIT), хронического воспаления и фиброза, которые следуют за эпизодами послеострого отторжения, и других неспецифических нарушений, которые могут привести к образованию медиаторов ХБП. В настоящее время средняя выживаемость аллотрансплантата составляет 8 лет и 12 лет для трансплантатов почек от умершего и живого донора соответственно. (1) Более 80% KTRs моложе 65 лет и 60% моложе 55 лет, что указывает на то, что большинству KTRs потребуется либо повторная трансплантация, либо в конечном итоге переход на поддерживающий диализ, что предвещает плохой прогноз и снижение качества жизни.(1) Сердечно-сосудистые заболевания также широко распространены: у KTRs годовой уровень фатальных или несмертельных сердечно-сосудистых событий в 50 раз выше, а уровень сердечной смертности в 10 раз выше, чем у населения в целом. В частности, сердечная недостаточность является распространенным явлением: у 19% KTRs новый диагноз сердечной недостаточности был поставлен всего через 3 года после трансплантации, а в среднем 5,7-7,1 эпизодов обращения за неотложной помощью при застойной сердечной недостаточности (ЗСН) на 100 человеко-лет (2). ) Более того, здоровье почек и сердечно-сосудистой системы тесно взаимосвязаны: заболевания почек провоцируют и усугубляют сердечно-сосудистую патологию, и наоборот. Таким образом, существует острая необходимость в улучшении показателей сердечно-сосудистой заболеваемости, смертности и выживаемости аллотрансплантатов после трансплантации почки.

Было показано, что Финеренон, мощный селективный нестероидный антагонист минералокортикоидных рецепторов (MRA), значительно снижает риск ухудшения ХБП и ТСПН, а также предотвращает серьезные неблагоприятные сердечно-сосудистые события и смерть у людей с диабетом и нативной ХБП. (3) ,4) Патогенетические механизмы действия финренона до конца не изучены, но они включают уменьшение воспаления и фиброза, ключевых факторов патогенеза ХБП и сердечно-сосудистых заболеваний у KTRs. Более того, имеются предварительные данные, позволяющие предположить, что любая ренин-ангиотензин-альдостероновая система (блокада РААС), особенно MRA и фиренон, может быть важна для смягчения эффектов CNIT, которые вносят значительный вклад в потерю трансплантата. Несмотря на то, что текущие опубликованные клинические испытания проводились на людях с диабетом 2 типа и ХБП, существуют убедительные доказательства того, что эти преимущества будут распространяться и на людей с ХБП при отсутствии диабета.

Учитывая высокое бремя сердечно-сосудистых и почечных заболеваний у KTRs, а также убедительные доказательства эффективности фиренона в защите почек и сердца у пациентов с нативной ХБП, будет проведено авангардное клиническое исследование фиренона на 150 KTRs с использованием рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования. проектирование в течение 13 месяцев.

Цель 1: Определить целесообразность привлечения KTRs к клиническому исследованию фирененона со встроенным исследованием биопсии почки. Предполагается, что финренон снижает риск почечных и сердечно-сосудистых событий у KTRs, независимо от иммунологических провоцирующих факторов или медиаторов эпизодов острого отторжения. По сути, предполагается, что механизмы, с помощью которых фирененон снижает почечные и сердечно-сосудистые конечные точки у людей с диабетом 2 типа (СД2) и нативной ХБП, будут столь же эффективны у пациентов (независимо от статуса диабета), живущих с трансплантатом почки. Неизвестно, в какой степени KTRs и их лечащие врачи-трансплантологи будут готовы участвовать в клинических испытаниях препарата, нацеленного на «общее» снижение частоты ХБП и сердечно-сосудистых исходов. В частности, это исследование могло бы помочь разработать стратегии успешного привлечения KTRs к таким исследованиям.

Ткань почек является особенно ценным инструментом для выявления механизмов, с помощью которых фиренонон может замедлять прогрессирование интерстициального фиброза и ХНИТ у KTRs. Такая информация считается критически важной для определения того, показаны ли будущие более крупные исследования KTRs и может ли биопсия почки быть полезной для стратификации участников (например, в зависимости от наличия или степени интерстициального фиброза). Биопсия почки также дает ценную информацию, полезную для принятия клинических решений по уходу за KTRs, но сопряжена с некоторыми рисками. Таким образом, возможность включения KTRs в биопсию почек «не по причине» в контексте клинического исследования, нацеленного на ХБП и сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ), неизвестна.

Цель 2: Измерить переносимость и безопасность финренона у KTRs. Финеренон не назначался KTRs, и неясно, будет ли его переносимость такой же, как у людей с диабетом (и, возможно, без него) и ХБП. Основные опасения включают риски гиперкалиемии и колебаний креатинина, которые могут потребовать временной или постоянной отмены фиренона, а также привести к последующим вмешательствам, специфичным для трансплантации почки. Иммуносупрессия для KTRs чаще всего включает ингибитор кальциневрина (CNI), который увеличивает риск гиперкалиемии, как и фиренон. Более того, многих KTRs также лечат блокаторами ренин-ангиотензиновой системы (РАС), что только еще больше увеличивает этот риск. Это исследование поможет определить величину этого риска, оптимальные подходы к лечению гиперкалиемии, особенно у KTRs, а также какие субпопуляции с меньшей вероятностью переносят финренон (например, те, кто принимает блокаторы CNI и RAS), чтобы предоставить информацию для потенциальных будущих клинических испытаний. Другой проблемой, связанной с переносимостью финренона у KTRs, является тенденция в клинической практике прекращать прием препаратов, которые могут снизить рСКФ у KTRs, когда уровень креатинина повышается, чтобы оценить, происходит ли отторжение. В конечном счете, если KTRs не смогут получать фиренонон в течение разумного периода времени, маловероятно, что они также получат потенциальную пользу. Переносимость будет измеряться по относительному времени приема исследуемого препарата в двух группах сравнения.

Анализ безопасности будет основываться на результатах переносимости и включать: гиперкалиемию (>5,5 м). экв/л), другие явления, связанные с гиперкалиемией, обозначенные исследователем как требующие прекращения/отмены исследуемого препарата или блокатора РАС, а также эпизоды острого повреждения почек, определяемые критериями улучшения глобальных результатов заболеваний почек (KDIGO), инфекции, требующие неотложной помощи (посещения отделений неотложной помощи) или госпитализация).

Цель 3: Определить влияние фиренона на клинические, радиологические и патологические маркеры почек у KTRs. Финеренон снижает риск прогрессирования ХБП и сердечно-сосудистых событий у людей с СД2 и ХБП. Вполне вероятно, что эффект одинаков, независимо от статуса диабета, и в настоящее время проводятся испытания, чтобы определить это. У KTRs есть несколько потенциальных мешающих факторов, связанных с патогенезом обострения заболевания почек, а именно: использование CNI, заболевание донорского происхождения, нефропатия, связанная с вирусом BK, и другие инфекции мочевыводящих путей, а также острое и хроническое отторжение, опосредованное Т-клетками или антителами, которое может подавлять любое потенциальная польза от фиренона. Альтернативно, противовоспалительное и антифиброзное действие фиренона может быть особенно полезным у KTRs с хронической дисфункцией почек, вторичной по отношению к любому из вышеперечисленных процессов, поскольку конечным общим путем, который приводит к дисфункции аллотрансплантата и неэффективности всех вышеперечисленных процессов, является воспаление и фиброз.

Сердечно-сосудистые заболевания являются основным бременем для KTRs, при этом частота событий выше, чем в общей популяции, что может быть частично связано с тем фактом, что большинство KTRs проводят несколько лет на диализе перед трансплантацией. KTRs также подвергаются высокому риску других осложняющих/конкурирующих факторов, связанных с сердечно-сосудистыми событиями, включая сосудистое воздействие иммунодепрессантов, инфекции и злокачественные новообразования. Неизвестно, изменят ли сложное состояние здоровья и лечение KTRs потенциальную пользу фиренона в отношении сердечно-сосудистых событий и смертности.

Это относительно краткосрочное исследование будет включать в себя множество исследовательских клинических, радиологических и патологических конечных точек. Исследовательские клинические конечные точки почек и сердечно-сосудистых заболеваний будут сосредоточены на относительных изменениях альбуминурии, наклоне рСКФ и относительной разнице в потребности в неотложной помощи при застойной сердечной недостаточности. Исследовательские радиологические конечные точки включают перфузию коры почек, оксигенацию и фиброз, измеренные с помощью фМРТ, а патологические параметры должны включать изменения по классификации Банфа, процентное изменение интерстициального фиброза с использованием окрашивания Сириусом красным. Специфические цитокины и фиброзные маркеры в крови, моче и почках также будут измеряться в начале и в конце активного лечения.