腎移植レシピエントにおけるフィエレノンの効果: EFFEKTOR 研究

腎移植は、末期腎疾患（ESKD）患者の罹患率、死亡率、生活の質を大幅に改善しますが、進行性慢性腎臓病（CKD）、心血管（CV）イベントおよび死亡による負担は依然として高いままです。 CKDは、糖尿病性および高血圧性硬化症、カルシニューリン阻害剤毒性（CNIT）、急性拒絶反応後の慢性炎症および線維症、CKDメディエーターを引き起こす可能性のあるその他の非特異的損傷など、いくつかの病理学的プロセスの結果です。 現在、同種移植片の平均生存期間は、死亡腎移植では 8 年、生体腎移植では 12 年となっています(1)。 KTR の 80% 以上が 65 歳未満、60% が 55 歳未満であり、ほとんどの KTR が 2 回目の移植を必要とするか、最終的には予後不良と生活の質の低下を引き起こす維持透析に移行することを示しています (1)。 CV 疾患も非常に蔓延しており、KTR の年間死亡率または非致死性心血管イベント発生率は一般人口の 50 倍、心臓死亡率は最大 10 倍となっています。 具体的には、心不全が一般的であり、KTR の 19% が移植後わずか 3 年で新たに心不全と診断されており、うっ血性心不全 (CHF) の急性期治療利用エピソードは 100 人年あたり平均 5.7 ～ 7.1 回です。(2) ） さらに、腎臓と心血管の健康は密接に絡み合っており、腎臓病は心血管病理を誘発および悪化させ、またその逆も同様です。 したがって、腎臓移植後の心血管疾患の罹患率、死亡率、および同種移植片の生存率を改善することが非常に必要とされている。

強力な選択的非ステロイド性ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬（MRA）であるフィネレノンは、CKD および ESKD を悪化させるリスクを大幅に軽減するだけでなく、糖尿病および自然治癒力のある CKD 患者の重大な有害な CV イベントや死亡を予防することが示されています (3)。 、4） フィレレノンが作用する発病機構は完全には理解されていませんが、KTR における CKD および CV 疾患の発病における重要な因子である炎症および線維症の軽減が関与しています。 さらに、レニン - アンジオテンシン アルドステロン系（RAAS 遮断）、特に MRA とフィネレノンが、移植片喪失の重大な原因である CNIT の影響を軽減するのに重要である可能性を示唆する予備データがあります。 現在公表されている臨床試験は2型糖尿病とCKD患者を対象としているが、これらの利点が糖尿病ではないCKD患者にも及ぶことを示唆する説得力のある証拠がある。

KTRでは心血管疾患と腎臓疾患の負担が高く、自然CKD患者の腎臓と心臓の保護におけるフィレレノンの説得力のある証拠を考慮して、ランダム化二重盲検プラセボ対照試験を使用して、150人のKTRを対象としたフィネレノンの先導臨床試験が実施される予定である。 13か月かけてデザインを進めました。

目的 1: 腎生検研究を組み込んだフィネレノンの臨床試験への KTR の募集の実現可能性を判断すること。 フィネレノンは、急性拒絶反応エピソードの免疫学的誘発因子やメディエーターとは無関係に、KTR における腎臓および心血管イベントのリスクを軽減すると仮定されています。 本質的には、フィレノンが2型糖尿病（T2D）およびネイティブCKD患者の腎臓および心血管のエンドポイントを低下させるメカニズムは、腎臓移植を受けている患者（糖尿病の状態に関係なく）にも同様に効果があるという仮説が立てられています。 KTRとその治療を担当する移植医師が、CKDと心血管転帰の「一般的な」軽減を目的とした薬剤の臨床試験にどの程度参加する意向があるのか​​は不明である。 特に、この試験は、そのような試験へのKTRの採用を成功させるための戦略を提供するのに役立つ可能性がある。

腎臓組織は、ファインレノンが KTR の間質性線維症と CNIT の進行を減少させるメカニズムを特定するための特に貴重なツールです。 このような情報は、今後の大規模な KTR 試験が適応となるかどうか、また腎生検が参加者の層別化に有用かどうかを判断する上で重要であると考えられます（例: KTR）。 間質性線維症の存在または程度に基づいて）。 腎生検では、KTR の治療における臨床上の決定に役立つ貴重な情報も得られますが、いくつかのリスクが伴います。 したがって、CKDおよび心血管疾患（CVD）を対象とした臨床試験において、「理由がない」腎生検にKTRを登録する実現可能性は不明である。

目的 2: KTR におけるファインレノンの忍容性と安全性を測定すること。 フィネレノンは KTR には投与されておらず、忍容性が糖尿病 (おそらくそうでない人) や CKD 患者の忍容性と同様であるかどうかは不明です。 主な懸念事項には、高カリウム血症やクレアチニン変動のリスクが含まれており、これらによりフィレノンの一時的または永久的な中止が必要となり、腎臓移植に特有の下流介入も必要となる可能性があります。 KTR の免疫抑制には、フィネレノンと同様に、高カリウム血症のリスクを高めるカルシニューリン阻害剤 (CNI) が含まれることがほとんどです。 さらに、多くの KTR はレニン アンジオテンシン系 (RAS) 阻害剤でも治療されていますが、これはこのリスクをさらに高めるだけです。 この研究は、このリスクの大きさ、特に KTR における高カリウム血症を管理するための最適なアプローチ、およびどの亜集団がフィレレノンに耐性を示す可能性が低いかを判断するのに役立ちます。 CNI および RAS 阻害薬を服用している患者）、将来の臨床試験の可能性について情報を提供するため。 KTR におけるフィネレノンの忍容性に関するもう 1 つの懸念は、臨床現場では、クレアチニン レベルが上昇した場合、拒絶反応が進行しているかどうかを評価するために、KTR における eGFR を低下させる可能性のある薬剤の投与を中止する傾向があることです。 結局のところ、KTR が適切な期間ファインレノンで維持できない場合、潜在的な利点も得られそうにありません。 忍容性は、2 つの比較対象グループにおける治験薬の相対的な投与時間によって測定されます。

安全性分析は忍容性の結果に基づいてさらに構築され、次のものが含まれます: 高カリウム血症 (>5.5m) Eq/L）、治験薬またはRAS遮断薬の保留/中止が必要と治験責任医師が指定したその他の高カリウム血症関連イベント、および腎臓病改善全体的転帰（KDIGO）基準で定義された急性腎障害エピソード、急性治療を必要とする感染症（救急外来受診）または入院）。

目的 3: KTR の臨床的、放射線学的および病理学的腎臓マーカーに対するフィレレノンの影響を決定すること。 フィネレノンは、T2D および CKD 患者における CKD および CV イベントの進行リスクを軽減します。 糖尿病の状態に関係なく、その効果は同様である可能性が高く、これを確認するための試験が進行中です。 KTR には、腎疾患の悪化の病因に関連する潜在的な交絡因子がいくつかあります。具体的には、CNI の使用、ドナー由来の疾患、BK ウイルス関連腎症やその他の尿路感染症、急性および慢性の両方の T 細胞または抗体媒介性拒絶反応が挙げられます。ファインレノンからの潜在的な利益。 あるいは、同種移植片の機能不全や上記のすべてにおける失敗を引き起こす最終的な共通経路は炎症と線維症であるため、フィネレノンの抗炎症作用および抗線維化作用は、上記のプロセスのいずれかに続発する慢性腎機能不全を患うKTRに特に有益である可能性があります。

CV疾患はKTRにとって大きな負担であり、その発症率は一般集団よりも高く、これは、ほとんどのKTRが移植前に透析に数年を費やしているという事実と部分的に関係している可能性がある。 KTR は、免疫抑制剤の血管への影響、感染症、悪性腫瘍など、CV イベントに関連する他の複雑化/競合因子のリスクも高いです。 KTR の複雑な健康状態と治療が、CV イベントと死亡に対するフィレレノンの潜在的な効果を変えるかどうかは不明です。

この比較的短期間の試験には、複数の探索的臨床、放射線学的および病理学的エンドポイントが含まれます。 探索的な臨床腎臓およびCVエンドポイントは、アルブミン尿の相対変化、eGFR勾配、うっ血性心不全の急性期治療の必要性の相対差に焦点を当てます。 探索的放射線学的エンドポイントには、fMRI で測定される腎皮質灌流、酸素化、線維症が含まれ、病理学的パラメータにはバンフ分類の変化、シリウスレッド染色を使用した間質性線維症の変化率が含まれます。 血液、尿、腎臓に特有のサイトカインと線維化マーカーも、ベースライン時と積極的な治療の終了時に測定されます。