Effekten av FinErenone i njurtransplantationsmottagare: EFFEKTOR-studien

Njurtransplantation ger betydande förbättringar i sjuklighet, dödlighet och livskvalitet för patienter med njursjukdom i slutstadiet (ESKD), men bördan från progressiv kronisk njursjukdom (CKD), kardiovaskulära (CV) händelser och dödsfall är fortfarande hög. CKD är resultatet av flera patologiska processer, inklusive diabetisk och hypertensiv skleros, calcineurin-inhibitor toxicity (CNIT), kronisk inflammation och fibros som följer efter akuta avstötningsepisoder och andra ospecifika förolämpningar som kan resultera i CKD-mediatorer. För närvarande är den genomsnittliga överlevnaden för allotransplantat för närvarande 8 år och 12 år för njurtransplantationer av avlidna respektive levande donatorer.(1) Mer än 80 % av KTR är under 65 år och 60 % under 55 år, vilket indikerar att de flesta KTR:er antingen kommer att kräva en andra transplantation eller så småningom övergå till underhållsdialys, vilket ger en dålig prognos och minskad livskvalitet.(1) CV-sjukdom är också mycket utbredd, med KTR som har 50 gånger den årliga frekvensen av dödliga eller icke-dödliga kardiovaskulära händelser och upp till 10 gånger frekvensen av hjärtdöd som den allmänna befolkningen. Närmare bestämt är hjärtsvikt vanligt, med 19 % av KTRs som upprätthåller en ny diagnos av hjärtsvikt bara 3 år efter transplantationen, och i genomsnitt 5,7-7,1 episoder med kronisk hjärtsvikt (CHF) per 100 personår.(2 ) Dessutom är njur- och kardiovaskulär hälsa tätt sammanflätade, med njursjukdomar som framkallar och förvärrar kardiovaskulär patologi och vice versa. Det finns således ett kritiskt behov av förbättringar av kardiovaskulär sjuklighet, mortalitet och allotransplantatöverlevnad efter njurtransplantation.

Finerenon, en potent, selektiv, icke-steroid mineralokortikoidreceptorantagonist (MRA), har visat sig avsevärt minska risken för incidenter som förvärrar CKD och ESKD, samt förhindrar allvarliga biverkningar i hjärt-kärlsjukdomar och dödsfall hos personer med diabetes och infödd CKD.(3 ,4) De patogenetiska mekanismerna genom vilka finerenon verkar är ofullständigt förstådda, men involverar minskning av inflammation och fibros, nyckelfaktorer i patogenesen av CKD och CV-sjukdom i KTR. Dessutom finns det preliminära data som tyder på att alla renin-angiotensinaldosteronsystem (RAAS-blockad), men särskilt MRA och finerenon, kan vara viktiga för att mildra effekterna av CNIT, en betydande bidragande orsak till transplantatförlust. Medan aktuella publicerade kliniska prövningar har gjorts på personer med typ 2-diabetes och kronisk nycknesjukdom, finns det övertygande bevis som tyder på att dessa fördelar kommer att sträcka sig till personer med kronisk kronisk nycknesjukdom i frånvaro av diabetes.

Med tanke på den höga kardiovaskulära och njursjukdomsbördan i KTR, och övertygande bevis för finerenon i njur- och hjärtskydd hos patienter med infödd CKD, kommer en avantgarde klinisk prövning av finerenon i 150 KTR att genomföras med hjälp av en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie design under loppet av 13 månader.

Mål 1: Att fastställa genomförbarheten av rekrytering av KTR till en klinisk prövning av finerenon med inbäddad njurbiopsistudie. Finerenon antas minska risken för njur- och kardiovaskulära händelser i KTR, utan samband med immunologiska stimulansfaktorer eller mediatorer av akuta avstötningsepisoder. I huvudsak antas det att mekanismerna genom vilka finerenon minskar njure och kardiovaskulära effektmått hos personer med typ 2-diabetes (T2D) och infödd CKD, kommer att vara lika effektiva hos patienter (oavsett diabetesstatus) som lever med en njurtransplantation. Det är okänt i vilken utsträckning KTR:er och deras behandlande transplantationsläkare skulle vara villiga att delta i en klinisk prövning av ett läkemedel som är inriktat på "allmän" minskning av CKD och kardiovaskulära resultat. I synnerhet skulle detta försök kunna bidra till att tillhandahålla strategier för framgångsrik rekrytering av KTR:er till sådana försök.

Njurvävnad är ett särskilt värdefullt verktyg för att identifiera mekanismer genom vilka finerenon kan minska progressionen av interstitiell fibros och CNIT i KTR. Sådan information anses vara avgörande för att hjälpa till att avgöra om framtida, större prövningar av KTR är indikerade och om njurbiopsi kan vara användbart för att stratifiera deltagare (t. baserat på närvaron eller graden av interstitiell fibros). Njurbiopsi ger också värdefull information till hjälp för kliniska beslut när det gäller att ta hand om KTR, men medför vissa risker. Sålunda är genomförbarheten av att registrera KTRs till en "inte av orsak" njurbiopsier i samband med en klinisk prövning inriktad på CKD och kardiovaskulär sjukdom (CVD) okänd.

Mål 2: Att mäta tolerabiliteten och säkerheten för finerenon i KTR. Finerenon har inte administrerats i KTR och det är oklart om tolerabiliteten kommer att likna den för personer med diabetes (och kanske de utan) och CKD. De primära farhågorna inkluderar risker för hyperkalemi och kreatininfluktuationer som kan nödvändiggöra tillfälligt eller permanent uttag av finerenon och även resultera i nedströmsinterventioner som är specifika för njurtransplantation. Immunsuppression för KTR inkluderar oftast en kalcineurinhämmare (CNI) som ökar risken för hyperkalemi, liksom finerenon. Dessutom behandlas många KTR med renin-angiotensin-system (RAS)-blockerare, vilket bara ökar denna risk ytterligare. Denna studie kommer att hjälpa till att bestämma storleken på denna risk, optimala metoder för att hantera hyperkalemi specifikt i KTR, och vilka subpopulationer som är mindre benägna att tolerera finerenon (t.ex. de på CNI- och RAS-blockerare), för att informera potentiella framtida kliniska prövningar. Den andra oro för tolerabilitet av finerenon i KTR är tendensen i klinisk praxis att avbryta mediciner med potential att minska eGFR i KTR när kreatininnivåerna stiger, för att bedöma om avstötning pågår. I slutändan, om KTR:er inte kan bibehållas på finerenon under en rimlig period, är det osannolikt att de skulle uppleva potentiella fördelar heller. Tolerabiliteten kommer att mätas genom den relativa tiden på studieläkemedlet i de två jämförelsegrupperna.

Säkerhetsanalyser kommer att bygga vidare på resultaten av tolerabilitet och kommer att inkludera: hyperkalemi (>5,5 m) Eq/L), andra hyperkalemiassocierade händelser som utredaren betecknar som kräver att studieläkemedel eller RAS-blockerare ska hållas kvar/avbrytas, och episoder med akuta njurskador definierade av kriterierna för njursjukdomar som förbättrar globala resultat (KDIGO), infektioner som kräver akut vård (besök på akuten eller sjukhusvistelse).

Mål 3: Att bestämma effekten av finerenon på kliniska, radiologiska och patologiska njurmarkörer i KTR. Finerenon minskar risken för progression av CKD och CV-händelser hos personer med T2D och CKD. Det är troligt att effekten är liknande, oavsett diabetesstatus, och försök pågår för att fastställa detta. KTR:er har flera potentiella förvirrande faktorer relaterade till patogenesen av förvärrad njursjukdom, nämligen användning av CNIs, donatorhärledd sjukdom, BK-virusassocierad nefropati och andra urinvägsinfektioner, och både akut och kronisk T-cell eller antikroppsmedierad avstötning, som kan åsidosätta eventuella potentiell nytta av finerenon. Alternativt kan de antiinflammatoriska och antifibrotiska effekterna av finerenon vara särskilt fördelaktiga i KTR med kronisk njurdysfunktion sekundärt till någon av ovanstående processer, eftersom den sista vanliga vägen som resulterar i allograftdysfunktion och misslyckande i alla ovanstående är inflammation och fibros.

CV-sjukdom är en stor belastning i KTR, med händelsefrekvenser högre än i den allmänna befolkningen, vilket delvis kan vara relaterat till det faktum att de flesta KTR:er spenderar flera år på dialys före transplantation. KTRs löper också hög risk för andra komplicerande/konkurrerande faktorer kopplade till CV-händelser, inklusive den vaskulära effekten av immunsuppressiva medel, infektion och malignitet. Det är okänt om det komplexa hälsotillståndet och behandlingarna av KTR kommer att förändra den potentiella nyttan av finerenon på CV-händelser och dödsfall.

Denna relativt kortsiktiga studie kommer att inkludera flera utforskande kliniska, radiologiska och patologiska effektmått. Utforskande kliniska njur- och CV-endpoints kommer att fokusera på relativa förändringar i albuminuri, eGFR-lutning och den relativa skillnaden i behovet av akut vård för kronisk hjärtsvikt. Exploratoriska radiologiska endpoints inkluderar njurkortikal perfusion, syresättning och fibros mätt med fMRI, och patologiska parametrar ska inkludera förändringar i Banff-klassificering, procentuell förändring i interstitiell fibros med siriusröd färgning. Blod-, urin- och njurspecifika cytokiner och fibrotiska markörer kommer också att mätas vid baslinjen och i slutet av aktiv behandling.