Účinek FinErenonu u příjemců transplantace ledvin: Studie EFFEKTOR

Transplantace ledvin přináší významné zlepšení v morbiditě, úmrtnosti a kvalitě života pacientů s terminálním onemocněním ledvin (ESKD), avšak zátěž progresivním chronickým onemocněním ledvin (CKD), kardiovaskulárními (KV) příhodami a úmrtími zůstává vysoká. CKD je výsledkem několika patologických procesů, včetně diabetické a hypertenzní sklerózy, toxicity kalcineurinových inhibitorů (CNIT), chronického zánětu a fibrózy, která následuje po epizodách postakutního odmítnutí a dalších nespecifických inzultů, které mohou vést k mediátorům CKD. V současné době je průměrné přežití aloštěpu v současné době 8 let a 12 let pro transplantaci ledvin od zemřelého a žijícího dárce.(1) Více než 80 % KTR je mladších 65 let a 60 % mladších 55 let, což naznačuje, že většina KTR bude vyžadovat buď druhou transplantaci, nebo případně přechod na udržovací dialýzu, což předznamenává špatnou prognózu a sníženou kvalitu života.(1) KV onemocnění je také vysoce převládající, s KTR mají 50krát vyšší roční míru fatálních nebo nefatálních kardiovaskulárních příhod a až 10krát vyšší míru srdeční smrti než běžná populace. Konkrétně srdeční selhání je běžné, u 19 % KTR si udrží novou diagnózu srdečního selhání pouhé 3 roky po transplantaci a průměrně 5,7–7,1 epizod akutního využití městnavého srdečního selhání (CHF) na 100 osob-roků.(2) ) Kromě toho jsou zdraví ledvin a kardiovaskulárního systému úzce propojeny, přičemž onemocnění ledvin podněcuje a zhoršuje kardiovaskulární patologii a naopak. Existuje tedy kritická potřeba zlepšení kardiovaskulární morbidity, mortality a přežití aloštěpů po transplantaci ledviny.

Finerenon, silný, selektivní, nesteroidní antagonista mineralokortikoidních receptorů (MRA), významně snižuje riziko zhoršení CKD a ESKD a také zabraňuje závažným nežádoucím KV příhodám a úmrtí u osob s diabetem a nativním CKD.(3 ,4) Patogenetické mechanismy, kterými finerenon působí, nejsou zcela pochopeny, ale zahrnují redukci zánětu a fibrózy, klíčové faktory v patogenezi CKD a KV onemocnění u KTR. Kromě toho existují předběžné údaje, které naznačují, že jakýkoli systém renin-angiotenzin aldosteron (blokáda RAAS), ale zejména MRA a finerenon, by mohly být důležité pro zmírnění účinků CNIT, který významně přispívá ke ztrátě štěpu. Zatímco současné publikované klinické studie byly prováděny u lidí s diabetem 2. typu a CKD, existují přesvědčivé důkazy, které naznačují, že tyto výhody se rozšíří i na lidi s CKD bez diabetu.

Vzhledem k vysoké zátěži KTR kardiovaskulárním onemocněním a onemocněním ledvin a přesvědčivým důkazům pro finerenon v ochraně ledvin a srdce u pacientů s nativním chronickým onemocněním ledvin bude provedena nová klinická studie s finerenonem u 150 KTR pomocí randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studie. design v průběhu 13 měsíců.

Cíl 1: Stanovit proveditelnost náboru KTR do klinické studie finerenonu se začleněnou studií biopsie ledviny. Předpokládá se, že Finerenone snižuje riziko ledvinových a kardiovaskulárních příhod u KTR, nesouvisejících s imunologickými vyvolávajícími faktory nebo mediátory epizod akutní rejekce. V podstatě se předpokládá, že mechanismy, kterými finerenon snižuje ledvinové a kardiovaskulární koncové body u lidí s diabetem 2. typu (T2D) a nativním CKD, budou podobně účinné u pacientů (bez ohledu na stav diabetu) žijících s transplantací ledviny. Není známo, do jaké míry by byli KTR a jejich ošetřující transplantační lékaři ochotni účastnit se klinické studie léku, který je zaměřen na „obecné“ snížení CKD a kardiovaskulárních výsledků. Zejména by tato studie mohla pomoci poskytnout strategie pro úspěšný nábor KTR do takových studií.

Ledvinová tkáň je zvláště cenným nástrojem pro identifikaci mechanismů, jejichž prostřednictvím může finerenon snížit progresi intersticiální fibrózy a CNIT v KTR. Takové informace jsou považovány za kritické, protože pomáhají určit, zda jsou indikovány budoucí rozsáhlejší studie KTR a zda by biopsie ledvin mohla být užitečná pro stratifikaci účastníků (např. na základě přítomnosti nebo stupně intersticiální fibrózy). Biopsie ledvin také poskytuje cenné informace užitečné pro klinická rozhodnutí v péči o KTR, ale přináší určitá rizika. Není tedy známa proveditelnost zařazení KTR do biopsií ledvin „bez příčiny“ v kontextu klinické studie zaměřené na CKD a kardiovaskulární onemocnění (CVD).

Cíl 2: Změřit snášenlivost a bezpečnost finerenonu v KTR. Finerenon nebyl podáván u KTR a není jasné, zda bude snášenlivost podobná jako u lidí s diabetem (a možná i bez) a CKD. Primární obavy zahrnují rizika hyperkalémie a kolísání kreatininu, které mohou vyžadovat dočasné nebo trvalé vysazení finerenonu a také vést k následným intervencím specifickým pro transplantaci ledvin. Imunosuprese u KTR nejčastěji zahrnuje inhibitor kalcineurinu (CNI), který zvyšuje riziko hyperkalemie, stejně jako finerenon. Kromě toho je mnoho KTR také léčeno blokátory renin angiotenzinového systému (RAS), což toto riziko jen dále zvyšuje. Tato studie pomůže určit velikost tohoto rizika, optimální přístupy ke zvládání hyperkalemie konkrétně u KTR a které subpopulace budou méně pravděpodobně tolerovat finerenon (např. ty, které se týkají blokátorů CNI a RAS), s cílem informovat potenciální budoucí klinické studie. Další obavou ohledně snášenlivosti finerenonu u KTR je tendence v klinické praxi vysazovat medikaci s potenciálem snížit eGFR u KTR, když hladiny kreatininu stoupají, aby bylo možné posoudit, zda probíhá rejekce. Nakonec, pokud KTR nejsou schopny být udržovány na finerenonu po přiměřenou dobu, je nepravděpodobné, že by zaznamenaly potenciální výhody. Snášenlivost bude měřena relativním časem na studovaném léku ve dvou srovnávacích skupinách.

Bezpečnostní analýzy budou dále stavět na výsledcích snášenlivosti a budou zahrnovat: hyperkalemii (>5,5 m Eq/L), další příhody spojené s hyperkalémií označené zkoušejícím jako vyžadující držení/vysazení studovaného léku nebo blokátoru RAS a epizody akutního poškození ledvin definované kritérii KDIGO (Kidney Disease Improving Global Outcomes), infekce vyžadující akutní péči (návštěvy na pohotovosti nebo hospitalizace).

Cíl 3: Stanovit účinek finerenonu na klinické, radiologické a patologické ledvinové markery v KTR. Finerenon snižuje riziko progrese CKD a KV příhod u lidí s T2D a CKD. Je pravděpodobné, že účinek je podobný, bez ohledu na stav diabetu, a probíhají studie, které to mají určit. KTR mají několik potenciálních matoucích faktorů souvisejících s patogenezí zhoršujícího se onemocnění ledvin, jmenovitě použití CNI, onemocnění odvozené od dárce, nefropatie související s BK virem a další infekce močových cest a akutní i chronické odmítnutí zprostředkované T buňkami nebo protilátkami, které může potlačit jakoukoli potenciální přínos z finerenonu. Alternativně mohou být protizánětlivé a antifibrotické účinky finerenonu zvláště výhodné u KTR s chronickou dysfunkcí ledvin sekundární k jakémukoli z výše uvedených procesů, protože konečnou společnou cestou, která vede k dysfunkci aloštěpu a selhání ve všech výše uvedených, je zánět a fibróza.

KV onemocnění je hlavní zátěží u KTR, s četností příhod vyšší než u běžné populace, což může částečně souviset se skutečností, že většina KTR tráví před transplantací několik let na dialýze. KTR jsou také vystaveni vysokému riziku dalších komplikujících/konkurujících faktorů spojených s KV příhodami, včetně vaskulárního dopadu imunosupresiv, infekce a malignity. Není známo, zda komplexní zdravotní stav a léčba KTR změní potenciální přínos finerenonu na kardiovaskulární příhody a úmrtí.

Tato relativně krátkodobá studie bude zahrnovat četné explorativní klinické, radiologické a patologické koncové body. Explorativní klinické ledvinové a CV endpointy se zaměří na relativní změny albuminurie, sklon eGFR a relativní rozdíl v potřebě akutní péče u městnavého srdečního selhání. Explorativní radiologické koncové body zahrnují kortikální perfuzi ledvin, oxygenaci a fibrózu měřenou fMRI a patologické parametry zahrnují změny v Banffově klasifikaci, procentuální změnu intersticiální fibrózy pomocí barvení siriovou červení. Krev, moč a ledviny specifické cytokiny a fibrotické markery budou také měřeny na začátku a na konci aktivní léčby.