FinErenonin vaikutus munuaisensiirron saajiin: EFFEKTOR-tutkimus

Munuaisensiirto parantaa merkittävästi loppuvaiheen munuaissairautta (ESKD) sairastavien potilaiden sairastuvuutta, kuolleisuutta ja elämänlaatua, mutta etenevän kroonisen munuaissairauden (CKD), sydän- ja verisuonitapahtumien (CV) ja kuoleman aiheuttama taakka on edelleen korkea. CKD on seurausta useista patologisista prosesseista, mukaan lukien diabeettinen ja hypertensiivinen skleroosi, kalsineuriini-inhibiittoritoksisuus (CNIT), krooninen tulehdus ja fibroosi, joka seuraa akuutin hylkimisen jälkeisiä jaksoja, ja muista epäspesifisistä loukkauksista, jotka voivat johtaa CKD-välittäjiin. Tällä hetkellä allograftin keskimääräinen eloonjäämisaika on tällä hetkellä 8 vuotta ja 12 vuotta kuolleiden ja elävien luovuttajien munuaissiirroissa.(1) Yli 80 % KTR-potilaista on alle 65-vuotiaita ja 60 % alle 55-vuotiaita, mikä osoittaa, että useimmat KTR-potilaat tarvitsevat joko toisen elinsiirron tai siirtyvät lopulta ylläpitodialyysiin, mikä merkitsee huonoa ennustetta ja heikentynyttä elämänlaatua.(1) CV-sairaus on myös erittäin yleistä, sillä KTR:illä on 50-kertainen vuotuinen kuolemaan johtaneiden tai ei-fataalisten sydän- ja verisuonitapahtumien määrä ja jopa 10-kertainen sydänkuolemien määrä yleiseen väestöön verrattuna. Erityisesti sydämen vajaatoiminta on yleistä: 19 %:lla KTR-potilaista sai uuden sydämen vajaatoiminnan diagnoosin vain 3 vuotta siirron jälkeen ja keskimääräinen kongestiivisen sydämen vajaatoiminnan (CHF) akuutin hoidon käyttöjakso 100 henkilövuotta kohden (2). ) Lisäksi munuaisten ja sydän- ja verisuoniterveys kietoutuvat tiiviisti toisiinsa, ja munuaissairaudet aiheuttavat ja pahentavat sydän- ja verisuonisairauksia ja päinvastoin. Siten on olemassa kriittinen tarve parantaa munuaisensiirron jälkeistä kardiovaskulaarista sairastuvuutta, kuolleisuutta ja allograftin eloonjäämistä.

Finerenonin, voimakkaan, selektiivisen, ei-steroidisen mineralokortikoidireseptoriantagonistin (MRA), on osoitettu vähentävän merkittävästi riskiä kroonisen munuaisten ja ESKD:n pahenemisesta sekä ehkäisevän merkittäviä haitallisia sydän- ja verisuonitapahtumia ja kuolemantapauksia diabeetikoilla ja syntyperäisillä kroonisesti kroonisilla taudeilla (3). ,4) Patogeneettisiä mekanismeja, joiden kautta finerenoni vaikuttaa, ymmärretään epätäydellisesti, mutta niihin sisältyy tulehduksen ja fibroosin väheneminen, jotka ovat avaintekijöitä CKD- ja CV-taudin patogeneesissä KTR:issä. Lisäksi on olemassa alustavia tietoja, jotka viittaavat siihen, että mikä tahansa reniini-angiotensiini-aldosteronijärjestelmä (RAAS-salpaus), mutta erityisesti MRA:t ja finerenoni, voivat olla tärkeitä CNIT:n vaikutusten lieventämisessä, mikä on merkittävä tekijä siirteen menettämisessä. Vaikka nykyisiä julkaistuja kliinisiä tutkimuksia on tehty ihmisillä, joilla on tyypin 2 diabetes ja krooninen munuaistauti, on olemassa vakuuttavia todisteita, jotka viittaavat siihen, että nämä hyödyt ulottuvat kroonista taudeista kärsiviin ihmisiin ilman diabetesta.

Koska sydän- ja verisuonitautien ja munuaisten sairauksien taakka on suuri KTR-potilailla ja vakuuttavia todisteita finerenonin munuaisten ja sydämen suojaamisesta potilailla, joilla on natiivi krooninen munuaistauti, suoritetaan finerenonin kliininen kärkitutkimus 150 KTR-potilaalla käyttäen satunnaistettua, kaksoissokkoutettua, lumekontrolloitua tutkimusta. suunnittelu 13 kuukauden aikana.

Tavoite 1: Selvittää KTR:ien rekrytoinnin toteutettavuus finerenonin kliiniseen tutkimukseen upotetun munuaisbiopsiatutkimuksen avulla. Finerenonin oletetaan vähentävän munuais- ja sydän- ja verisuonitapahtumien riskiä KTR:issä, jotka eivät liity immunologisiin kiihotuksiin tai akuuttien hyljintäjaksojen välittäjiin. Pohjimmiltaan oletetaan, että mekanismit, joilla finerenoni vähentää munuais- ja kardiovaskulaarisia päätepisteitä ihmisillä, joilla on tyypin 2 diabetes (T2D) ja natiivi CKD, ovat yhtä tehokkaita potilailla (riippumatta diabeteksen tilasta), joilla on munuaissiirto. Ei tiedetä, missä määrin KTR:t ja heitä hoitavat elinsiirtolääkärit olisivat halukkaita osallistumaan kliiniseen tutkimukseen lääkkeestä, jonka tavoitteena on "yleinen" CKD:n ja sydän- ja verisuonisairauksien vähentäminen. Erityisesti tämä kokeilu voisi auttaa tarjoamaan strategioita KTR:ien onnistuneelle rekrytoimiseksi tällaisiin kokeisiin.

Munuaiskudos on erityisen arvokas työkalu sellaisten mekanismien tunnistamiseen, joiden kautta finerenoni voi vähentää interstitiaalisen fibroosin ja CNIT:n etenemistä KTR:issä. Tällaista tietoa pidetään kriittisen tärkeänä sen määrittämisessä, onko tulevien suurempien KTR-tutkimusten tekeminen aiheellista ja voisiko munuaisbiopsia olla hyödyllinen osallistujien osittamiseen (esim. interstitiaalisen fibroosin esiintymisen tai asteen perusteella). Munuaisbiopsia antaa myös arvokasta tietoa, joka on hyödyllistä kliinisissä päätöksissä KTR:iden hoidossa, mutta siihen liittyy joitain riskejä. Siten ei tunneta KTR:ien rekisteröinnin "ei syystä" munuaisbiopsiaan krooniseen munuaistautiin ja sydän- ja verisuonisairauksiin (CVD) kohdistuvan kliinisen tutkimuksen yhteydessä.

Tavoite 2: Mittaa finerenonin siedettävyyttä ja turvallisuutta KTR:issä. Finerenonia ei ole annettu KTR-potilailla, ja on epäselvää, onko siedettävyys samanlainen kuin diabeetikoilla (ja kenties ilman) ja kroonisesti kroonisesti. Ensisijaisia ​​huolenaiheita ovat hyperkalemian ja kreatiniinin vaihteluiden riskit, jotka voivat edellyttää finerenonin väliaikaista tai pysyvää lopettamista ja johtaa myös munuaisensiirtoon liittyviin myöhempään toimenpiteeseen. KTR:iden immunosuppressio sisältää useimmiten kalsineuriinin estäjän (CNI), joka lisää hyperkalemian riskiä, ​​kuten myös finerenoni. Lisäksi monia KTR:itä hoidetaan myös reniini-angiotensiinijärjestelmän (RAS) salpaajilla, mikä vain lisää tätä riskiä. Tämä tutkimus auttaa määrittämään tämän riskin suuruuden, optimaaliset lähestymistavat hyperkalemian hallintaan erityisesti KTR:issä ja mitkä alapopulaatiot sietävät vähemmän todennäköisesti finerenonia (esim. ne, jotka käyttävät CNI- ja RAS-salpaajia), tiedottaakseen mahdollisista tulevista kliinisistä tutkimuksista. Toinen huolenaihe finerenonin siedettävyydestä KTR:issä on kliinisen käytännön taipumus lopettaa lääkkeiden käyttö, jotka voivat vähentää eGFR:ää KTR:issä kreatiniinitason noustessa, jotta voidaan arvioida, onko hyljintä käynnissä. Loppujen lopuksi, jos KTR:itä ei voida ylläpitää finerenonilla kohtuullisen ajan, on epätodennäköistä, että niistä olisi myöskään mahdollisia etuja. Siedettävyys mitataan tutkimuslääkkeen suhteellisella ajalla kahdessa vertailuryhmässä.

Turvallisuusanalyysit perustuvat edelleen siedettävyyden tuloksiin ja sisältävät: hyperkalemia (> 5,5 m Eq/L), muut tutkijan määrittelemät hyperkalemiaan liittyvät tapahtumat, jotka vaativat tutkimuslääkkeen tai RAS-salpaajan pitämistä/keskeyttämistä, ja munuaissairauksia parantavien maailmanlaajuisten tulosten (KDIGO) kriteereillä määritellyt akuutit munuaisvauriojaksot, akuuttia hoitoa vaativat infektiot (päivystyskäynnit). tai sairaalahoito).

Tavoite 3: Määrittää finerenonin vaikutus kliinisiin, radiologisiin ja patologisiin munuaismarkkereihin KTR:issä. Finerenoni vähentää CKD- ja CV-tapahtumien etenemisen riskiä ihmisillä, joilla on T2D ja CKD. On todennäköistä, että vaikutus on samanlainen diabeteksen tilasta riippumatta, ja tämän selvittämiseksi on käynnissä kokeita. KTR:illä on useita mahdollisia hämmentäviä tekijöitä, jotka liittyvät pahenevan munuaissairauden patogeneesiin, nimittäin CNI:n käyttö, luovuttajaperäinen sairaus, BK-virukseen liittyvä nefropatia ja muut virtsatieinfektiot sekä akuutti ja krooninen T-solu- tai vasta-ainevälitteinen hylkimisreaktio, joka voi ohittaa minkä tahansa mahdollista hyötyä finerenonista. Vaihtoehtoisesti finerenonin anti-inflammatoriset ja antifibroottiset vaikutukset voivat olla erityisen hyödyllisiä KTR:issä, joilla on krooninen munuaisten toimintahäiriö minkä tahansa edellä mainitun prosessin seurauksena, koska viimeinen yhteinen reitti, joka johtaa allograftin toimintahäiriöön ja epäonnistumiseen kaikissa edellä mainituissa, on tulehdus ja fibroosi.

CV-sairaus on merkittävä taakka KTR:issä, ja tapahtumatiheys on korkeampi kuin muussa väestössä, mikä saattaa osittain liittyä siihen, että useimmat KTR-potilaat viettävät useita vuosia dialyysissä ennen elinsiirtoa. KTR:illä on myös suuri riski saada muita komplisoivia/kilpailevia tekijöitä, jotka liittyvät sydän- ja verisuonitapahtumiin, mukaan lukien immunosuppressiivisten aineiden verisuonivaikutus, infektio ja pahanlaatuisuus. Ei tiedetä, muuttavatko KTR:ien monimutkainen terveydentila ja hoidot finerenonin mahdollista hyötyä CV-tapahtumissa ja kuolemassa.

Tämä suhteellisen lyhytaikainen tutkimus sisältää useita kliinisiä, radiologisia ja patologisia päätepisteitä. Tutkivat kliiniset munuaisten ja sydän- ja verisuonitautien päätepisteet keskittyvät suhteellisiin muutoksiin albuminuriassa, eGFR:n jyrkkyydessä ja suhteellisiin eroihin kongestiivisen sydämen vajaatoiminnan akuutin hoidon tarpeessa. Tutkivia radiologisia päätepisteitä ovat munuaisen aivokuoren perfuusio, hapetus ja fibroosi fMRI:llä mitattuna, ja patologisiin parametreihin tulee sisältyä muutokset Banff-luokituksessa, prosentuaalinen muutos interstitiaalisessa fibroosissa käyttämällä sirius-punavärjäystä. Veri-, virtsa- ja munuaisspesifiset sytokiinit ja fibroottiset markkerit mitataan myös lähtötilanteessa ja aktiivisen hoidon lopussa.