L'EFFET de la FinErenone chez les receveurs de transplantation rénale : l'étude EFFEKTOR

La transplantation rénale entraîne des améliorations significatives de la morbidité, de la mortalité et de la qualité de vie des patients atteints d'insuffisance rénale terminale (IRC), cependant, le fardeau de l'insuffisance rénale chronique progressive (IRC), des événements cardiovasculaires (CV) et des décès reste élevé. L'IRC est le résultat de plusieurs processus pathologiques, notamment la sclérose diabétique et hypertensive, la toxicité des inhibiteurs de la calcineurine (CNIT), l'inflammation chronique et la fibrose qui en résultent des épisodes de rejet post-aigus et d'autres agressions non spécifiques pouvant entraîner des médiateurs de l'IRC. Actuellement, la survie moyenne des allogreffes est respectivement de 8 ans et 12 ans pour les greffes de rein de donneurs décédés et vivants.(1) Plus de 80 % des KTR ont moins de 65 ans et 60 % ont moins de 55 ans, ce qui indique que la plupart des KTR nécessiteront soit une deuxième greffe, soit éventuellement une transition vers une dialyse d'entretien, ce qui laisse présager un mauvais pronostic et une diminution de la qualité de vie.(1) Les maladies CV sont également très répandues, les KTR ayant un taux annuel d'événements cardiovasculaires mortels ou non mortels 50 fois supérieur et un taux de décès cardiaque jusqu'à 10 fois supérieur à celui de la population générale. Plus précisément, l'insuffisance cardiaque est courante, avec 19 % des KTR recevant un nouveau diagnostic d'insuffisance cardiaque à peine 3 ans après la transplantation, et une moyenne de 5,7 à 7,1 épisodes d'utilisation des soins de courte durée pour insuffisance cardiaque congestive (ICC) pour 100 années-personnes.(2 ) De plus, la santé rénale et la santé cardiovasculaire sont étroitement liées, les maladies rénales provoquant et exacerbant les pathologies cardiovasculaires et vice versa. Il existe donc un besoin crucial d’amélioration de la morbidité cardiovasculaire, de la mortalité et de la survie des allogreffes après transplantation rénale.

Il a été démontré que la finerénone, un antagoniste des récepteurs minéralocorticoïdes (ARM) non stéroïdiens puissant et sélectif, réduit considérablement le risque d'aggravation de l'IRC et de l'ESKD, ainsi que la prévention des événements cardiovasculaires indésirables majeurs et du décès chez les personnes atteintes de diabète et d'IRC native.(3 ,4) Les mécanismes pathogénétiques par lesquels la finerénone agit ne sont pas complètement compris, mais impliquent une réduction de l'inflammation et de la fibrose, facteurs clés dans la pathogenèse de l'IRC et des maladies cardiovasculaires chez les KTR. De plus, il existe des données préliminaires suggérant que tout système rénine-angiotensine-aldostérone (blocage du SRAA), mais en particulier les ARM et la finerénone, pourrait être important pour atténuer les effets du CNIT, un contributeur important à la perte de greffon. Bien que les essais cliniques publiés en cours aient porté sur des personnes atteintes de diabète de type 2 et d'IRC, il existe des preuves convaincantes suggérant que ces bénéfices s'étendront aux personnes atteintes d'IRC en l'absence de diabète.

Compte tenu du fardeau élevé des maladies cardiovasculaires et rénales dans les KTR et des preuves convaincantes de l'efficacité de la finerénone dans la protection rénale et cardiaque chez les patients atteints d'IRC native, un essai clinique d'avant-garde sur la finerénone dans 150 KTR sera entrepris à l'aide d'une étude randomisée, en double aveugle et contrôlée par placebo. conception sur une période de 13 mois.

Objectif 1 : Déterminer la faisabilité du recrutement de KTR pour un essai clinique sur la finerénone avec étude de biopsie rénale intégrée. La finerénone est censée diminuer le risque d'événements rénaux et cardiovasculaires dans les KTR, sans rapport avec les facteurs incitateurs immunologiques ou les médiateurs des épisodes de rejet aigu. Essentiellement, on émet l’hypothèse que les mécanismes par lesquels la finerénone diminue les paramètres rénaux et cardiovasculaires chez les personnes atteintes de diabète de type 2 (DT2) et d’IRC native seront tout aussi efficaces chez les patients (quel que soit leur statut diabétique) vivant avec une greffe de rein. On ne sait pas dans quelle mesure les KTR et leurs médecins traitants en transplantation seraient disposés à participer à un essai clinique d'un médicament visant à réduire « généralement » l'IRC et les conséquences cardiovasculaires. En particulier, cet essai pourrait contribuer à fournir des stratégies pour un recrutement réussi de KTR dans de tels essais.

Le tissu rénal est un outil particulièrement précieux pour identifier les mécanismes par lesquels la finerénone peut diminuer la progression de la fibrose interstitielle et du CNIT dans les KTR. De telles informations sont jugées essentielles pour aider à déterminer si de futurs essais plus vastes sur les KTR sont indiqués et si une biopsie rénale pourrait être utile pour stratifier les participants (par ex. en fonction de la présence ou du degré de fibrose interstitielle). La biopsie rénale fournit également des informations précieuses utiles aux décisions cliniques concernant la prise en charge des KTR, mais comporte certains risques. Ainsi, la faisabilité d'inscrire des KTR pour des biopsies rénales « sans motif » dans le contexte d'un essai clinique ciblant l'IRC et les maladies cardiovasculaires (MCV) est inconnue.

Objectif 2 : Mesurer la tolérabilité et l'innocuité de la finerénone dans les KTR. La finerénone n'a pas été administrée dans les KTR et il n'est pas clair si la tolérance sera similaire à celle des personnes atteintes de diabète (et peut-être de celles qui n'en sont pas atteintes) et d'IRC. Les principales préoccupations incluent les risques d'hyperkaliémie et de fluctuations de la créatinine qui peuvent nécessiter un arrêt temporaire ou permanent de la finerénone et également entraîner des interventions en aval spécifiques à la transplantation rénale. L'immunosuppression des KTR comprend le plus souvent un inhibiteur de la calcineurine (CNI) qui augmente le risque d'hyperkaliémie, tout comme la finerénone. De plus, de nombreux KTR sont également traités avec des bloqueurs du système rénine-angiotensine (RAS), ce qui ne fait qu’augmenter ce risque. Cette étude aidera à déterminer l'ampleur de ce risque, les approches optimales pour gérer l'hyperkaliémie spécifiquement dans les KTR et quelles sous-populations sont les moins susceptibles de tolérer la finerénone (par ex. ceux sur les bloqueurs CNI et RAS), afin d'éclairer d'éventuels futurs essais cliniques. L'autre préoccupation concernant la tolérance de la finerénone dans les KTR est la tendance dans la pratique clinique à interrompre les médicaments susceptibles de réduire le DFGe dans les KTR lorsque les taux de créatinine augmentent, afin d'évaluer si un rejet est en cours. En fin de compte, si les KTR ne peuvent pas être maintenus sous finerénone pendant une période raisonnable, il est peu probable qu’ils puissent non plus bénéficier d’avantages potentiels. La tolérance sera mesurée par la durée relative de traitement à l'étude dans les deux groupes comparateurs.

Les analyses de sécurité s'appuieront davantage sur les résultats de tolérance et incluront : l'hyperkaliémie (> 5,5 millions Eq/L), d'autres événements associés à l'hyperkaliémie désignés par l'investigateur comme nécessitant l'arrêt/l'arrêt du médicament à l'étude ou un bloqueur du SRA, et des épisodes de lésions rénales aiguës définis par les critères Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO), des infections nécessitant des soins aigus (visites aux urgences). ou hospitalisation).

Objectif 3 : Déterminer l'effet de la finerénone sur les marqueurs rénaux cliniques, radiologiques et pathologiques dans les KTR. La finerénone diminue le risque de progression des événements CKD et CV chez les personnes atteintes de DT2 et d'IRC. Il est probable que l’effet soit similaire, quel que soit le statut diabétique, et des essais sont en cours pour le déterminer. Les KTR présentent plusieurs facteurs de confusion potentiels liés à la pathogenèse de l'aggravation de la maladie rénale, à savoir l'utilisation d'ICN, la maladie dérivée du donneur, la néphropathie associée au virus BK et d'autres infections des voies urinaires, ainsi que le rejet aigu et chronique médié par les lymphocytes T ou les anticorps, qui peuvent annuler tout bénéfice potentiel de la finerénone. Alternativement, les effets anti-inflammatoires et antifibrotiques de la finerénone peuvent être particulièrement bénéfiques dans les KTR présentant un dysfonctionnement rénal chronique secondaire à l'un des processus ci-dessus, car la dernière voie commune entraînant un dysfonctionnement et un échec de l'allogreffe dans tout ce qui précède est l'inflammation et la fibrose.

Les maladies CV constituent un fardeau majeur chez les KTR, avec des taux d'événements plus élevés que dans la population générale, ce qui peut être en partie lié au fait que la plupart des KTR passent plusieurs années en dialyse avant la transplantation. Les KTR courent également un risque élevé d'autres facteurs de complication/compétition liés aux événements CV, notamment l'impact vasculaire des agents immunosuppresseurs, les infections et les tumeurs malignes. On ne sait pas si l'état de santé complexe et les traitements par KTR modifieront le bénéfice potentiel de la finerénone sur les événements CV et la mort.

Cet essai à relativement court terme comprendra plusieurs critères d'évaluation exploratoires cliniques, radiologiques et pathologiques. Les critères d'évaluation cliniques exploratoires des reins et des maladies cardiovasculaires se concentreront sur les changements relatifs dans l'albuminurie, la pente du DFGe et la différence relative dans le besoin de soins aigus pour l'insuffisance cardiaque congestive. Les critères d'évaluation radiologiques exploratoires comprennent la perfusion corticale rénale, l'oxygénation et la fibrose mesurées par IRMf, et les paramètres pathologiques doivent inclure les changements dans la classification de Banff, le pourcentage de changement de la fibrose interstitielle à l'aide de la coloration au rouge Sirius. Les cytokines et les marqueurs fibrotiques spécifiques du sang, de l'urine et des reins seront également mesurés au départ et à la fin du traitement actif.