El efecto de la finerenona en receptores de trasplantes de riñón: el estudio EFFEKTOR

El trasplante de riñón produce mejoras significativas en la morbilidad, la mortalidad y la calidad de vida de los pacientes con enfermedad renal terminal (ERT); sin embargo, la carga de la enfermedad renal crónica progresiva (ERC), los eventos cardiovasculares (CV) y la muerte siguen siendo altas. La ERC es el resultado de varios procesos patológicos, incluida la esclerosis diabética e hipertensiva, la toxicidad de los inhibidores de la calcineurina (CNIT), la inflamación crónica y la fibrosis que resultan de episodios de rechazo posagudo y otras agresiones inespecíficas que pueden resultar en mediadores de la ERC. Actualmente, la supervivencia media del aloinjerto es de 8 años y 12 años para los trasplantes de riñón de donantes vivos y fallecidos, respectivamente.(1) Más del 80% de los KTR tienen menos de 65 años y el 60% tienen menos de 55 años, lo que indica que la mayoría de los KTR requerirán un segundo trasplante o eventualmente pasarán a diálisis de mantenimiento, lo que presagia un mal pronóstico y una menor calidad de vida.(1) La enfermedad CV también es muy prevalente: los RTR tienen una tasa anual 50 veces mayor de eventos cardiovasculares fatales o no fatales y hasta 10 veces la tasa de muerte cardíaca que la población general. Específicamente, la insuficiencia cardíaca es común: el 19 % de los RTR reciben un nuevo diagnóstico de insuficiencia cardíaca apenas 3 años después del trasplante y una media de 5,7 a 7,1 episodios de utilización de cuidados intensivos por insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) por cada 100 personas-año.(2 ) Además, la salud renal y cardiovascular están estrechamente entrelazadas, y la enfermedad renal incita y exacerba la patología cardiovascular y viceversa. Por lo tanto, existe una necesidad crítica de mejorar la morbilidad cardiovascular, la mortalidad y la supervivencia del aloinjerto después del trasplante de riñón.

Se ha demostrado que la finerenona, un antagonista potente, selectivo y no esteroideo de los receptores de mineralocorticoides (ARM), reduce significativamente el riesgo de empeoramiento de la ERC y la ESKD, además de prevenir eventos CV adversos importantes y la muerte en personas con diabetes y ERC nativa.(3 ,4) Los mecanismos patogénicos a través de los cuales actúa la finerenona no se comprenden completamente, pero implican la reducción de la inflamación y la fibrosis, factores clave en la patogénesis de la ERC y la enfermedad CV en los RTR. Además, hay datos preliminares que sugieren que cualquier sistema renina-angiotensina aldosterona (bloqueo del SRAA), pero en particular los ARM y la finerenona, podrían ser importantes para mitigar los efectos de la CNIT, un factor que contribuye significativamente a la pérdida del injerto. Si bien los ensayos clínicos publicados actualmente se han realizado en personas con diabetes tipo 2 y ERC, existe evidencia convincente que sugiere que estos beneficios se extenderán a las personas con ERC en ausencia de diabetes.

Dada la alta carga de enfermedades cardiovasculares y renales en los KTR y la evidencia convincente de la finerenona en la protección renal y cardíaca en pacientes con ERC nativa, se llevará a cabo un ensayo clínico de vanguardia de finerenona en 150 KTR mediante un estudio aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo. diseño en el transcurso de 13 meses.

Objetivo 1: Determinar la viabilidad del reclutamiento de KTR para un ensayo clínico de finerenona con estudio de biopsia de riñón integrada. Se postula que la finerenona disminuye el riesgo de eventos renales y cardiovasculares en los RTR, sin relación con los factores inmunológicos desencadenantes o mediadores de los episodios de rechazo agudo. En esencia, se plantea la hipótesis de que los mecanismos por los cuales la finerenona disminuye los criterios de valoración renales y cardiovasculares en personas con diabetes tipo 2 (DT2) y ERC nativa serán igualmente eficaces en pacientes (independientemente del estado de diabetes) que viven con un trasplante de riñón. Se desconoce hasta qué punto los KTR y los médicos que los tratan en trasplantes estarían dispuestos a participar en un ensayo clínico de un fármaco cuyo objetivo es la reducción "general" de la ERC y los resultados cardiovasculares. En particular, este ensayo podría ayudar a proporcionar estrategias para el reclutamiento exitoso de KTR en dichos ensayos.

El tejido renal es una herramienta particularmente valiosa para identificar mecanismos a través de los cuales la finerenona puede disminuir la progresión de la fibrosis intersticial y la CNIT en los RTR. Esta información se considera fundamental para ayudar a determinar si están indicados ensayos futuros más amplios de KTR y si la biopsia de riñón podría ser útil para estratificar a los participantes (p. ej. según la presencia o el grado de fibrosis intersticial). La biopsia de riñón también proporciona información valiosa y útil para las decisiones clínicas en el cuidado de los RTR, pero conlleva algunos riesgos. Por lo tanto, se desconoce la viabilidad de inscribir KTR en biopsias de riñón "sin causa justificada" en el contexto de un ensayo clínico dirigido a la ERC y las enfermedades cardiovasculares (ECV).

Objetivo 2: Medir la tolerabilidad y seguridad de la finerenona en KTR. Finerenona no se ha administrado en KTR y no está claro si la tolerabilidad será similar a la de las personas con diabetes (y quizás las que no la padecen) y ERC. Las principales preocupaciones incluyen riesgos de hiperpotasemia y fluctuaciones de creatinina que pueden requerir la retirada temporal o permanente de finerenona y también dar lugar a intervenciones posteriores específicas del trasplante de riñón. La inmunosupresión para los KTR suele incluir un inhibidor de la calcineurina (CNI), que aumenta el riesgo de hiperpotasemia, al igual que la finerenona. Además, muchos RTR también se tratan con bloqueadores del sistema renina angiotensina (RAS), lo que sólo aumenta aún más este riesgo. Este estudio ayudará a determinar la magnitud de este riesgo, los enfoques óptimos para controlar la hiperpotasemia específicamente en los RTR y qué subpoblaciones tienen menos probabilidades de tolerar la finerenona (p. ej. aquellos sobre CNI y bloqueadores de RAS), para informar posibles ensayos clínicos futuros. La otra preocupación sobre la tolerabilidad de la finerenona en los KTR es la tendencia en la práctica clínica a suspender medicamentos con el potencial de reducir la eGFR en los KTR cuando los niveles de creatinina aumentan, para evaluar si el rechazo está en curso. En última instancia, si los KTR no pueden mantenerse con finerenona durante un período razonable, es poco probable que tampoco experimenten beneficios potenciales. La tolerabilidad se medirá por el tiempo relativo de tratamiento con el fármaco del estudio en los dos grupos de comparación.

Los análisis de seguridad se basarán aún más en los resultados de tolerabilidad e incluirán: hiperpotasemia (>5,5 m Eq/L), otros eventos asociados a la hiperpotasemia designados por el investigador que requieren suspender o suspender el fármaco del estudio o el bloqueador de RAS, y episodios de lesión renal aguda definidos por los criterios de Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO), infecciones que requieren atención aguda (visitas a la sala de emergencias). u hospitalización).

Objetivo 3: Determinar el efecto de la finerenona sobre los marcadores renales clínicos, radiológicos y patológicos en KTR. Finerenona disminuye el riesgo de progresión de la ERC y eventos CV en personas con diabetes tipo 2 y ERC. Es probable que el efecto sea similar, independientemente del estado de diabetes, y se están realizando ensayos para determinarlo. Los KTR tienen varios factores de confusión potenciales relacionados con la patogénesis del empeoramiento de la enfermedad renal, a saber, el uso de ICN, enfermedades derivadas del donante, nefropatía asociada al virus BK y otras infecciones del tracto urinario, y el rechazo agudo y crónico mediado por células T o anticuerpos, que puede anular cualquier beneficio potencial de la finerenona. Alternativamente, los efectos antiinflamatorios y antifibróticos de la finerenona pueden ser particularmente beneficiosos en RTR con disfunción renal crónica secundaria a cualquiera de los procesos anteriores, ya que la vía final común que da como resultado la disfunción y el fracaso del aloinjerto en todo lo anterior es la inflamación y la fibrosis.

La enfermedad CV es una carga importante en los RTR, con tasas de eventos más altas que en la población general, lo que puede estar relacionado en parte con el hecho de que la mayoría de los RTR pasan varios años en diálisis antes del trasplante. Los RTR también tienen un alto riesgo de sufrir otros factores complicados/competitivos relacionados con eventos CV, incluido el impacto vascular de los agentes inmunosupresores, infecciones y tumores malignos. Se desconoce si el complejo estado de salud y los tratamientos de las RTR alterarán el beneficio potencial de la finerenona sobre los eventos CV y ​​la muerte.

Este ensayo a relativamente corto plazo incluirá múltiples criterios de valoración clínicos, radiológicos y patológicos exploratorios. Los criterios de valoración clínicos exploratorios renales y CV se centrarán en los cambios relativos en la albuminuria, la pendiente de la TFGe y la diferencia relativa en la necesidad de atención aguda para la insuficiencia cardíaca congestiva. Los criterios de valoración radiológicos exploratorios incluyen perfusión cortical renal, oxigenación y fibrosis medida por resonancia magnética funcional, y los parámetros patológicos deben incluir cambios en la clasificación de Banff y cambio porcentual en la fibrosis intersticial mediante tinción con rojo sirio. También se medirán las citocinas y los marcadores fibróticos específicos de la sangre, la orina y los riñones al inicio y al final del tratamiento activo.