O efeito da FinErenona em receptores de transplante renal: o estudo EFFEKTOR

O transplante renal produz melhorias significativas na morbidade, mortalidade e qualidade de vida de pacientes com doença renal em estágio terminal (DRCT), no entanto, a carga da doença renal crônica progressiva (DRC), eventos cardiovasculares (CV) e morte permanece alta. A DRC é o resultado de vários processos patológicos, incluindo esclerose diabética e hipertensiva, toxicidade do inibidor da calcineurina (CNIT), inflamação crônica e fibrose que se segue a episódios de rejeição pós-aguda e outros insultos inespecíficos que podem resultar em mediadores da DRC. Atualmente, a sobrevida média do aloenxerto é de 8 anos e 12 anos para transplantes renais de doadores falecidos e vivos, respectivamente.(1) Mais de 80% dos RTR têm menos de 65 anos e 60% têm menos de 55 anos, indicando que a maioria dos RTR exigirá um segundo transplante ou eventualmente fará a transição para diálise de manutenção, o que pressagia um mau prognóstico e diminuição da qualidade de vida.(1) A doença cardiovascular também é altamente prevalente, com os RTR tendo 50 vezes a taxa anual de eventos cardiovasculares fatais ou não fatais e até 10 vezes a taxa de morte cardíaca da população em geral. Especificamente, a insuficiência cardíaca é comum, com 19% dos RTR sustentando um novo diagnóstico de insuficiência cardíaca apenas 3 anos após o transplante, e uma média de 5,7-7,1 episódios de utilização de cuidados agudos de insuficiência cardíaca congestiva (ICC) por 100 pessoas-ano.(2 ) Além disso, a saúde renal e cardiovascular estão estreitamente interligadas, com a doença renal a incitar e a exacerbar a patologia cardiovascular e vice-versa. Assim, existe uma necessidade crítica de melhorias na morbidade cardiovascular pós-transplante renal, mortalidade e sobrevivência do aloenxerto.

A finerenona, um potente e seletivo antagonista do receptor mineralocorticóide (MRA) não esteróide, demonstrou reduzir significativamente o risco de agravamento incidente de DRC e DRC, bem como prevenir eventos cardiovasculares adversos importantes e morte em pessoas com diabetes e DRC nativa.(3 ,4) Os mecanismos patogenéticos através dos quais a finerenona atua não são completamente compreendidos, mas envolvem a redução da inflamação e da fibrose, fatores-chave na patogênese da DRC e da doença CV nos RTRs. Além disso, existem dados preliminares que sugerem que qualquer sistema renina-angiotensina-aldosterona (bloqueio do SRAA), mas particularmente os ARM e a finerenona, podem ser importantes para mitigar os efeitos do CNIT, um contribuinte significativo para a perda do enxerto. Embora os atuais ensaios clínicos publicados tenham sido realizados em pessoas com diabetes tipo 2 e DRC, há evidências convincentes que sugerem que esses benefícios se estenderão às pessoas com DRC na ausência de diabetes.

Dada a elevada carga de doenças cardiovasculares e renais nos RTRs e a evidência convincente da utilização da finerenona na proteção renal e cardíaca em pacientes com DRC nativa, um ensaio clínico de vanguarda da finerenona em 150 RTRs será realizado utilizando um estudo randomizado, duplo-cego e controlado por placebo. projeto ao longo de 13 meses.

Objetivo 1: determinar a viabilidade de recrutamento de KTRs para um ensaio clínico de finerenona com estudo de biópsia renal incorporado. Postula-se que a finerenona diminui o risco de eventos renais e cardiovasculares em RTRs, não relacionados aos fatores desencadeantes imunológicos ou mediadores de episódios de rejeição aguda. Em essência, levanta-se a hipótese de que os mecanismos pelos quais a finerenona diminui os desfechos renais e cardiovasculares em pessoas com diabetes tipo 2 (DT2) e DRC nativa serão igualmente eficazes em pacientes (independentemente do estado de diabetes) que vivem com um transplante renal. Não se sabe até que ponto os RTR e os seus médicos transplantadores estariam dispostos a participar num ensaio clínico de um medicamento que visa a redução “geral” da DRC e dos resultados cardiovasculares. Em particular, este ensaio poderia ajudar a fornecer estratégias para o recrutamento bem-sucedido de KTRs para tais ensaios.

O tecido renal é uma ferramenta particularmente valiosa para identificar mecanismos através dos quais a finerenona pode diminuir a progressão da fibrose intersticial e da CNIT nos RTRs. Essas informações são consideradas críticas para ajudar a determinar se futuros ensaios maiores de RTRs são indicados e se a biópsia renal poderia ser útil para estratificar os participantes (por exemplo, com base na presença ou grau de fibrose intersticial). A biópsia renal também fornece informações valiosas, úteis para decisões clínicas no tratamento de RRTs, mas apresenta alguns riscos. Assim, a viabilidade de inscrever RTRs em biópsias renais “sem causa” no contexto de um ensaio clínico direcionado à DRC e às doenças cardiovasculares (DCV) é desconhecida.

Objetivo 2: Medir a tolerabilidade e segurança da finerenona em KTRs. A finerenona não foi administrada em RTRs e não está claro se a tolerabilidade será semelhante à de pessoas com diabetes (e talvez sem) e DRC. As principais preocupações incluem riscos de hipercalemia e flutuações de creatinina que podem exigir a retirada temporária ou permanente da finerenona e também resultar em intervenções a jusante específicas para o transplante renal. A imunossupressão para RTRs geralmente inclui um inibidor de calcineurina (CNI), que aumenta o risco de hipercalemia, assim como a finerenona. Além disso, muitos RTR também são tratados com bloqueadores do sistema renina-angiotensina (SRA), o que só aumenta ainda mais este risco. Este estudo ajudará a determinar a magnitude deste risco, as abordagens ideais para o manejo da hipercalemia especificamente em RTRs e quais subpopulações são menos propensas a tolerar a finerenona (por exemplo, aqueles em bloqueadores CNI e RAS), a fim de informar potenciais ensaios clínicos futuros. A outra preocupação quanto à tolerabilidade da finerenona nos RTRs é a tendência na prática clínica de descontinuar medicamentos com potencial para reduzir a TFGe nos RTRs quando os níveis de creatinina aumentam, a fim de avaliar se a rejeição está em progresso. Em última análise, se os RTR não puderem ser mantidos com finerenona por um período razoável, é improvável que também obtenham benefícios potenciais. A tolerabilidade será medida pelo tempo relativo de uso do medicamento em estudo nos dois grupos comparadores.

As análises de segurança se basearão ainda mais nos resultados de tolerabilidade e incluirão: hipercalemia (>5,5m Eq/L), outros eventos associados à hipercalemia designados pelo investigador como exigindo manutenção/descontinuação do medicamento do estudo ou bloqueador RAS e episódios de lesão renal aguda definidos pelos critérios Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO), infecções que requerem cuidados agudos (visitas ao pronto-socorro ou hospitalização).

Objetivo 3: Determinar o efeito da finerenona nos marcadores renais clínicos, radiológicos e patológicos em RTRs. A finerenona diminui o risco de progressão da DRC e eventos cardiovasculares em pessoas com DM2 e DRC. É provável que o efeito seja semelhante, independentemente do estado de diabetes, e estão em curso ensaios para determinar isto. Os RTR têm vários potenciais factores de confusão relacionados com a patogénese do agravamento da doença renal, nomeadamente o uso de CNIs, doença derivada do dador, nefropatia associada ao vírus BK e outras infecções do tracto urinário, e rejeição mediada por células T ou anticorpos, tanto aguda como crónica, que pode substituir qualquer benefício potencial da finerenona. Alternativamente, os efeitos antiinflamatórios e antifibróticos da finerenona podem ser particularmente benéficos em RTRs com disfunção renal crônica secundária a qualquer um dos processos acima, já que a via final comum que resulta na disfunção do aloenxerto e na falha em todos os itens acima é inflamação e fibrose.

A doença cardiovascular é um fardo importante nos RTR, com taxas de eventos mais elevadas do que na população em geral, o que pode estar parcialmente relacionado com o facto de a maioria dos RTR passarem vários anos em diálise antes do transplante. Os RTR também correm alto risco de outros fatores complicadores/concorrentes ligados a eventos cardiovasculares, incluindo o impacto vascular de agentes imunossupressores, infecção e malignidade. Não se sabe se o complexo estado de saúde e os tratamentos dos RTR alterarão o benefício potencial da finerenona em eventos cardiovasculares e morte.

Este ensaio de relativamente curto prazo incluirá múltiplos desfechos clínicos, radiológicos e patológicos exploratórios. Os desfechos clínicos exploratórios renais e CV se concentrarão nas mudanças relativas na albuminúria, na inclinação da TFGe e na diferença relativa na necessidade de cuidados agudos para insuficiência cardíaca congestiva. Os desfechos radiológicos exploratórios incluem perfusão cortical renal, oxigenação e fibrose medidas por fMRI, e os parâmetros patológicos devem incluir alterações na classificação de Banff, alteração percentual na fibrose intersticial usando coloração Sirius Red. Citocinas específicas de sangue, urina e rim e marcadores fibróticos também serão medidos no início e no final do tratamento ativo.