L'EFFETTO DEL FINEREnone nei riceventi di trapianto di rene: lo studio EFFEKTOR

Il trapianto di rene produce miglioramenti significativi in ​​termini di morbilità, mortalità e qualità della vita per i pazienti con malattia renale allo stadio terminale (ESKD), tuttavia, il peso della malattia renale cronica progressiva (CKD), degli eventi cardiovascolari (CV) e della morte rimane elevato. La CKD è il risultato di diversi processi patologici, tra cui la sclerosi diabetica e ipertensiva, la tossicità degli inibitori della calcineurina (CNIT), l'infiammazione cronica e la fibrosi che conseguono episodi di rigetto post-acuto e altri insulti non specifici che possono provocare mediatori della CKD. Attualmente, la sopravvivenza media dell'allotrapianto è attualmente di 8 anni e 12 anni rispettivamente per i trapianti di rene da donatore deceduto e vivente.(1) Oltre l'80% dei KTR ha meno di 65 anni e il 60% ha meno di 55 anni, il che indica che la maggior parte dei KTR richiederà un secondo trapianto o eventualmente il passaggio alla dialisi di mantenimento, il che fa presagire una prognosi sfavorevole e una ridotta qualità della vita.(1) Anche la malattia cardiovascolare è altamente prevalente, con KTR che hanno un tasso annuo di eventi cardiovascolari fatali o non fatali 50 volte superiore e un tasso fino a 10 volte superiore di morte cardiaca rispetto alla popolazione generale. Nello specifico, l'insufficienza cardiaca è comune, con il 19% dei KTR che sostengono una nuova diagnosi di insufficienza cardiaca appena 3 anni dopo il trapianto e una media di 5,7-7,1 episodi di utilizzo di cure acute per insufficienza cardiaca congestizia (CHF) per 100 anni-persona.(2 ) Inoltre, la salute renale e quella cardiovascolare sono strettamente intrecciate, con la malattia renale che favorisce ed esacerba la patologia cardiovascolare e viceversa. Pertanto, vi è la necessità fondamentale di migliorare la morbilità cardiovascolare, la mortalità e la sopravvivenza dell’allotrapianto dopo il trapianto di rene.

È stato dimostrato che il finerenone, un potente antagonista selettivo dei recettori dei mineralcorticoidi (MRA) non steroideo, riduce significativamente il rischio di peggioramento incidente di CKD ed ESKD, oltre a prevenire eventi cardiovascolari avversi maggiori e morte in persone con diabete e CKD nativa.(3 ,4) I meccanismi patogenetici attraverso i quali agisce il finerenone non sono completamente compresi, ma coinvolgono la riduzione dell’infiammazione e della fibrosi, fattori chiave nella patogenesi della malattia renale cronica e CV nei KTR. Inoltre, ci sono dati preliminari che suggeriscono che qualsiasi sistema renina-angiotensina aldosterone (blocco RAAS), ma in particolare gli MRA e il finerenone, potrebbero essere importanti per mitigare gli effetti del CNIT, un contributo significativo alla perdita del trapianto. Sebbene gli attuali studi clinici pubblicati siano stati condotti su persone con diabete di tipo 2 e insufficienza renale cronica, esistono prove convincenti che suggeriscono che questi benefici si estenderanno alle persone con insufficienza renale cronica in assenza di diabete.

Considerato l’elevato carico di malattie cardiovascolari e renali nei KTR e l’evidenza convincente dell’uso del finerenone nella protezione renale e cardiaca nei pazienti con insufficienza renale cronica nativa, verrà intrapreso uno studio clinico d’avanguardia sul finerenone in 150 KTR utilizzando uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo. progettazione nel corso di 13 mesi.

Obiettivo 1: determinare la fattibilità del reclutamento di KTR in uno studio clinico sul finerenone con studio di biopsia renale incorporata. Si ipotizza che il finerenone riduca il rischio di eventi renali e cardiovascolari nei KTR, non correlati ai fattori immunologici stimolanti o ai mediatori degli episodi di rigetto acuto. In sostanza, si ipotizza che i meccanismi attraverso i quali il finerenone riduce gli endpoint renali e cardiovascolari nelle persone con diabete di tipo 2 (T2D) e insufficienza renale cronica nativa, saranno altrettanto efficaci nei pazienti (indipendentemente dallo stato di diabete) che vivono con un trapianto di rene. Non è noto in che misura i KTR e i medici che li curano per i trapianti sarebbero disposti a partecipare a uno studio clinico di un farmaco mirato alla riduzione “generale” della malattia renale cronica e degli esiti cardiovascolari. In particolare, questo studio potrebbe aiutare a fornire strategie per il reclutamento efficace di KTR in tali studi.

Il tessuto renale è uno strumento particolarmente prezioso per identificare i meccanismi attraverso i quali il finerenone può ridurre la progressione della fibrosi interstiziale e del CNIT nei KTR. Tali informazioni sono ritenute fondamentali per aiutare a determinare se sono indicati studi futuri e più ampi sui KTR e se la biopsia renale potrebbe essere utile per stratificare i partecipanti (ad es. in base alla presenza o al grado di fibrosi interstiziale). Anche la biopsia renale fornisce preziose informazioni utili per le decisioni cliniche nella cura dei KTR, ma comporta alcuni rischi. Pertanto, la fattibilità dell'arruolamento di KTR in biopsie renali "not for cause" nel contesto di uno studio clinico mirato alla CKD e alle malattie cardiovascolari (CVD) non è nota.

Obiettivo 2: misurare la tollerabilità e la sicurezza del finerenone nei KTR. Il finerenone non è stato somministrato nei KTR e non è chiaro se la tollerabilità sarà simile a quella delle persone con diabete (e forse quelle senza) e insufficienza renale cronica. Le preoccupazioni principali includono i rischi di iperkaliemia e fluttuazioni della creatinina che potrebbero richiedere la sospensione temporanea o permanente del finerenone e comportare anche interventi a valle specifici per il trapianto di rene. L'immunosoppressione per i KTR comprende molto spesso un inibitore della calcineurina (CNI) che aumenta il rischio di iperkaliemia, così come il finerenone. Inoltre, molti KTR vengono trattati anche con bloccanti del sistema renina-angiotensina (RAS), il che non fa altro che aumentare ulteriormente questo rischio. Questo studio aiuterà a determinare l'entità di questo rischio, gli approcci ottimali per la gestione dell'iperkaliemia specificamente nei KTR e quali sottopopolazioni hanno meno probabilità di tollerare il finerenone (ad es. quelli sui bloccanti CNI e RAS), al fine di informare potenziali futuri studi clinici. L’altra preoccupazione per la tollerabilità del finerenone nei KTR è la tendenza nella pratica clinica a interrompere i farmaci con il potenziale di ridurre l’eGFR nei KTR quando i livelli di creatinina aumentano, al fine di valutare se è in corso un rigetto. In definitiva, se i KTR non riescono a essere mantenuti con finerenone per un periodo ragionevole, è improbabile che anche loro traggano potenziali benefici. La tollerabilità sarà misurata in base al tempo relativo sul farmaco in studio nei due gruppi di confronto.

Le analisi di sicurezza si baseranno ulteriormente sui risultati di tollerabilità e includeranno: iperkaliemia (>5,5 m Eq/L), altri eventi associati a iperkaliemia designati dallo sperimentatore come tali da richiedere la sospensione/interruzione del farmaco in studio o del bloccante del RAS ed episodi di danno renale acuto definiti dai criteri Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO), infezioni che richiedono cure acute (visite al pronto soccorso o ricovero ospedaliero).

Obiettivo 3: determinare l'effetto del finerenone sui marcatori renali clinici, radiologici e patologici nei KTR. Il finerenone riduce il rischio di progressione della malattia renale cronica e degli eventi cardiovascolari nelle persone con diabete di tipo 2 e malattia renale cronica. È probabile che l’effetto sia simile, indipendentemente dallo stato del diabete, e sono in corso studi per determinarlo. I KTR hanno diversi potenziali fattori di confusione relativi alla patogenesi del peggioramento della malattia renale, vale a dire l'uso di CNI, la malattia derivata dal donatore, la nefropatia associata al virus BK e altre infezioni del tratto urinario e il rigetto mediato da cellule T o anticorpi sia acuto che cronico, che possono ignorare qualsiasi potenziale beneficio del finerenone. In alternativa, gli effetti antinfiammatori e antifibrotici del finerenone possono essere particolarmente utili nei KTR con disfunzione renale cronica secondaria a uno qualsiasi dei processi di cui sopra poiché la via comune finale che provoca disfunzione dell’allotrapianto e fallimento in tutti i suddetti è l’infiammazione e la fibrosi.

La malattia CV rappresenta un grave onere nei KTR, con tassi di eventi più elevati rispetto alla popolazione generale, il che può essere in parte correlato al fatto che la maggior parte dei KTR trascorre diversi anni in dialisi prima del trapianto. I KTR sono anche ad alto rischio di altri fattori complicanti/competitivi legati agli eventi CV, compreso l'impatto vascolare degli agenti immunosoppressori, delle infezioni e delle neoplasie. Non è noto se il complesso stato di salute e i trattamenti dei KTR altereranno il potenziale beneficio del finerenone sugli eventi CV e sulla morte.

Questo studio relativamente a breve termine includerà molteplici endpoint esplorativi clinici, radiologici e patologici. Gli endpoint clinici esplorativi renali e CV si concentreranno sui cambiamenti relativi nell’albuminuria, sulla pendenza dell’eGFR e sulla differenza relativa nella necessità di cure acute per l’insufficienza cardiaca congestizia. Gli endpoint radiologici esplorativi includono la perfusione corticale renale, l'ossigenazione e la fibrosi misurate mediante fMRI, mentre i parametri patologici devono includere cambiamenti nella classificazione di Banff, variazione percentuale nella fibrosi interstiziale utilizzando la colorazione rosso Sirius. Verranno inoltre misurati le citochine specifiche nel sangue, nelle urine e nei reni e i marcatori fibrotici al basale e alla fine del trattamento attivo.