신장 이식 수혜자에 대한 FinErenone의 효과: EFFEKTOR 연구

신장 이식은 말기 신장 질환(ESKD) 환자의 이환율, 사망률 및 삶의 질을 크게 향상시키지만, 진행성 만성 신장 질환(CKD), 심혈관(CV) 질환 및 사망으로 인한 부담은 여전히 ​​높습니다. CKD는 당뇨병 및 고혈압성 경화증, 칼시뉴린 억제제 독성(CNIT), 급성 후 거부 반응을 초래하는 만성 염증 및 섬유증, CKD 매개체를 유발할 수 있는 기타 비특이적 손상을 포함한 여러 병리학적 과정의 결과입니다. 현재 평균 동종 이식 생존 기간은 사망한 신장 이식과 살아있는 기증자 신장 이식의 경우 각각 8년과 12년입니다.(1) KTR의 80% 이상이 65세 미만이고 60%가 55세 미만입니다. 이는 대부분의 KTR이 두 번째 이식을 필요로 하거나 결국 예후가 좋지 않고 삶의 질이 저하되는 유지 투석으로 전환하게 됨을 나타냅니다.(1) CV 질환 또한 널리 퍼져 있으며 KTR은 일반 인구에 비해 연간 치명적 또는 비치명적 심혈관 사건 발생률의 50배, 심장 사망 발생률의 최대 10배에 달합니다. 특히, 심부전은 흔한데, KTR의 19%가 이식 후 3년 만에 심부전이라는 새로운 진단을 받고 100인년당 평균 5.7-7.1의 울혈성 심부전(CHF) 급성 치료 이용 사례가 발생합니다.(2 ) 더욱이, 신장과 심혈관 건강은 밀접하게 얽혀 있으며, 신장 질환은 심혈관 병리를 유발하고 악화시키며, 그 반대의 경우도 마찬가지입니다. 따라서 신장 이식 후 심혈관 질환 이환율, 사망률 및 동종이식 생존율을 개선하는 것이 매우 중요합니다.

강력하고 선택적인 비스테로이드성 미네랄코르티코이드 수용체 길항제(MRA)인 피네레논은 CKD 및 ESKD를 악화시키는 사고의 위험을 크게 감소시킬 뿐만 아니라 당뇨병 및 선천적 CKD 환자의 주요 심혈관계 부작용 및 사망을 예방하는 것으로 나타났습니다.(3 ,4) 피네레논이 작용하는 병인 메커니즘은 불완전하게 이해되어 있지만 KTR에서 CKD 및 CV 질환 발병의 주요 요인인 염증 및 섬유증의 감소를 포함합니다. 더욱이, 모든 레닌-안지오텐신 알도스테론 시스템(RAAS 차단), 특히 MRA와 피네레논이 이식 손실의 중요한 원인인 CNIT의 영향을 완화하는 데 중요할 수 있음을 시사하는 예비 데이터가 있습니다. 현재 발표된 임상 시험은 제2형 당뇨병과 CKD 환자를 대상으로 진행되었지만 당뇨병이 없는 경우 이러한 혜택이 CKD 환자에게도 확대될 것이라는 강력한 증거가 있습니다.

KTR의 높은 심혈관 및 신장 질환 부담과 선천성 CKD 환자의 신장 및 심장 보호에 있어 피네레논의 강력한 증거를 고려하여 150 KTR에서 파인레논에 대한 전위 임상 시험이 무작위 이중 맹검 위약 대조 연구를 통해 수행될 것입니다. 13개월에 걸쳐 디자인을 진행합니다.

목표 1: 신장 생검 연구를 포함하는 파네레논 임상 시험에 KTR 모집의 타당성을 결정합니다. 피네레논은 면역학적 자극 요인이나 급성 거부반응의 중재자와 관련 없이 KTR에서 신장 및 심혈관 질환의 위험을 감소시키는 것으로 추정됩니다. 본질적으로, 피네레논이 제2형 당뇨병(T2D) 및 선천성 CKD 환자의 신장 및 심혈관 종말점을 감소시키는 메커니즘은 신장 이식을 받은 환자(당뇨병 상태에 관계없이)에게도 유사하게 효과적일 것이라는 가설이 세워졌습니다. KTR과 이를 치료하는 이식 의사가 CKD 및 심혈관 결과의 '일반적인' 감소를 목표로 하는 약물의 임상 시험에 어느 정도 참여할 의향이 있는지는 알 수 없습니다. 특히, 이 임상시험은 그러한 임상시험에 KTR을 성공적으로 모집하기 위한 전략을 제공하는 데 도움이 될 수 있습니다.

신장 조직은 피네레논이 KTR에서 간질성 섬유증 및 CNIT의 진행을 감소시킬 수 있는 메커니즘을 식별하는 데 특히 유용한 도구입니다. 이러한 정보는 향후 KTR에 대한 대규모 임상시험이 필요한지 여부와 신장 생검이 참가자를 계층화하는 데 유용할 수 있는지 여부를 결정하는 데 중요한 것으로 간주됩니다(예: 간질성 섬유증의 존재 또는 정도에 따라). 신장 생검은 또한 KTR 치료에 대한 임상적 결정에 도움이 되는 귀중한 정보를 제공하지만 몇 가지 위험이 따릅니다. 따라서 CKD 및 심혈관 질환(CVD)을 대상으로 하는 임상 시험의 맥락에서 '원인이 아닌' 신장 생검에 KTR을 등록하는 타당성은 알려져 있지 않습니다.

목표 2: KTR에서 파인레논의 내약성과 안전성을 측정합니다. 피네레논은 KTR에서 투여된 적이 없으며 내약성이 당뇨병 환자(아마도 당뇨병이 없는 사람) 및 CKD 환자의 내약성과 유사한지 불분명합니다. 주요 우려 사항에는 고칼륨혈증 및 크레아티닌 변동에 대한 위험이 포함되어 있어 피네레논의 일시적 또는 영구적 중단이 필요할 수 있으며 신장 이식과 관련된 후속 조치가 필요할 수도 있습니다. KTR의 면역억제는 피네레논과 마찬가지로 고칼륨혈증의 위험을 증가시키는 칼시뉴린 억제제(CNI)를 포함하는 경우가 가장 많습니다. 더욱이, 많은 KTR은 레닌 안지오텐신계(RAS) 차단제로 치료되기도 하는데, 이는 이러한 위험을 더욱 증가시킬 뿐입니다. 이 연구는 이러한 위험의 규모, 특히 KTR에서 고칼륨혈증을 관리하기 위한 최적의 접근 방식, 그리고 어떤 하위 집단이 피네레논을 덜 견딜 가능성이 있는지를 결정하는 데 도움이 될 것입니다(예: CNI 및 RAS 차단제에 대한 정보)를 통해 잠재적인 향후 임상 시험을 알리기 위한 것입니다. KTR에서 피네레논의 내약성에 대한 또 다른 우려는 거부반응이 진행 중인지 평가하기 위해 크레아티닌 수치가 상승할 때 KTR에서 eGFR을 감소시킬 가능성이 있는 약물을 중단하는 임상 실습 경향입니다. 궁극적으로 KTR이 합리적인 기간 동안 파인레논을 유지할 수 없다면 잠재적인 이점을 경험할 가능성도 없습니다. 내약성은 두 비교군에서 연구 약물의 상대적인 시간으로 측정됩니다.

안전성 분석은 내약성 결과를 바탕으로 더욱 강화될 것이며 다음을 포함할 것입니다. Eq/L), 연구자가 연구 약물 또는 RAS 차단제의 보류/중단이 필요한 것으로 지정한 기타 고칼륨혈증 관련 사례, 신장 질환 개선 종합 결과(KDIGO) 기준에 정의된 급성 신장 손상 에피소드, 급성 치료가 필요한 감염(응급실 방문) 아니면 입원).

목표 3: KTR의 임상적, 방사선학적 및 병리학적 신장 표지자에 대한 피네레논의 효과를 확인하는 것입니다. Finerenone은 T2D 및 CKD 환자의 CKD 및 CV 발병 위험을 감소시킵니다. 당뇨병 상태와 관계없이 효과는 유사할 가능성이 높으며, 이를 확인하기 위한 실험이 진행 중입니다. KTR에는 CNI 사용, 기증자 유래 질환, BK 바이러스 관련 신장병 및 기타 요로 감염, 급성 및 만성 T 세포 또는 항체 매개 거부 등 악화되는 신장 질환의 발병과 관련된 몇 가지 잠재적 교란 요인이 있습니다. Finerenone의 잠재적 이점. 대안적으로, 피네레논의 항염증 및 항섬유증 효과는 동종 이식 기능 장애 및 실패를 초래하는 최종 공통 경로가 염증 및 섬유증이기 때문에 위 과정 중 하나에 이차적인 만성 신장 기능 장애가 있는 KTR에서 특히 유익할 수 있습니다.

CV 질환은 일반 인구에 비해 사건 발생률이 높은 KTR의 주요 부담이며, 이는 부분적으로 대부분의 KTR이 이식 전 투석에 몇 년을 소비한다는 사실과 관련이 있을 수 있습니다. KTR은 또한 면역억제제의 혈관 영향, 감염 및 악성 종양을 포함하여 CV 사건과 관련된 다른 합병증/경쟁 요인의 위험이 높습니다. KTR의 복잡한 건강 상태와 치료가 CV 사건 및 사망에 대한 피네레논의 잠재적 이점을 변화시킬지는 알려지지 않았습니다.

이 상대적으로 단기적인 시험에는 여러 탐색적 임상, 방사선학적 및 병리학적 종점이 포함됩니다. 탐색적 임상 신장 및 CV 종점은 알부민뇨의 상대적 변화, eGFR 기울기 및 울혈성 심부전에 대한 급성 치료 필요성의 상대적 차이에 중점을 둘 것입니다. 탐색적 방사선학적 종점에는 fMRI로 측정한 신장 피질 관류, 산소화 및 섬유증이 포함되며, 병리학적 매개변수에는 밴프 분류의 변화, 시리우스 레드 염색을 사용한 간질성 섬유증의 백분율 변화가 포함됩니다. 혈액, 소변, 신장 특이적 사이토카인과 섬유증 표지자 역시 기준 시점과 활성 치료 종료 시에 측정됩니다.