Die Wirkung von FinErenon bei Empfängern von Nierentransplantationen: Die EFFEKTOR-Studie

Eine Nierentransplantation führt zu erheblichen Verbesserungen der Morbidität, Mortalität und Lebensqualität von Patienten mit Nierenerkrankungen im Endstadium (ESKD). Die Belastung durch fortschreitende chronische Nierenerkrankungen (CKD), kardiovaskuläre (CV) Ereignisse und Todesfälle bleibt jedoch hoch. CKD ist das Ergebnis mehrerer pathologischer Prozesse, darunter diabetische und hypertensive Sklerose, Calcineurin-Inhibitor-Toxizität (CNIT), chronische Entzündung und Fibrose, die sich aus postakuten Abstoßungsepisoden und anderen unspezifischen Beeinträchtigungen ergeben, die zu CKD-Mediatoren führen können. Derzeit beträgt die durchschnittliche Überlebensrate von Allotransplantaten 8 Jahre bzw. 12 Jahre für Nierentransplantate von verstorbenen und lebenden Spendern.(1) Mehr als 80 % der KTRs sind unter 65 Jahre und 60 % unter 55 Jahre alt, was darauf hindeutet, dass die meisten KTRs entweder eine zweite Transplantation benötigen oder schließlich zur Erhaltungsdialyse übergehen, was eine schlechte Prognose und eine verminderte Lebensqualität bedeutet.(1) Herz-Kreislauf-Erkrankungen sind ebenfalls weit verbreitet, wobei KTRs im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung eine 50-mal höhere jährliche Rate tödlicher oder nichttödlicher kardiovaskulärer Ereignisse und eine bis zu 10-mal höhere Rate an Herztod aufweisen. Insbesondere Herzinsuffizienz kommt häufig vor, wobei bei 19 % der KTRs nur 3 Jahre nach der Transplantation eine neue Herzinsuffizienzdiagnose diagnostiziert wird und im Durchschnitt 5,7–7,1 Akutversorgungsepisoden bei kongestiver Herzinsuffizienz (CHF) pro 100 Personenjahre auftreten.(2 ) Darüber hinaus sind Nieren- und Herz-Kreislauf-Gesundheit eng miteinander verknüpft, wobei Nierenerkrankungen Herz-Kreislauf-Erkrankungen auslösen und verschlimmern können und umgekehrt. Daher besteht ein dringender Bedarf an Verbesserungen der kardiovaskulären Morbidität, Mortalität und des Überlebens von Allotransplantaten nach einer Nierentransplantation.

Finerenon, ein wirksamer, selektiver, nichtsteroidaler Mineralokortikoidrezeptor-Antagonist (MRA), reduziert nachweislich das Risiko einer Verschlechterung von CKD und ESKD erheblich und verhindert schwerwiegende unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse und den Tod bei Personen mit Diabetes und nativer CNI.(3 ,4) Die pathogenetischen Mechanismen, über die Finerenon wirkt, sind noch nicht vollständig geklärt, beinhalten jedoch die Verringerung von Entzündungen und Fibrose, Schlüsselfaktoren bei der Pathogenese von CKD- und CV-Erkrankungen bei KTRs. Darüber hinaus gibt es vorläufige Daten, die darauf hindeuten, dass jedes Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAAS-Blockade), insbesondere aber MRAs und Finerenon, wichtig für die Abschwächung der Auswirkungen von CNIT sein könnten, die erheblich zum Transplantatverlust beitragen. Während aktuelle, veröffentlichte klinische Studien an Menschen mit Typ-2-Diabetes und CKD durchgeführt wurden, gibt es überzeugende Beweise dafür, dass diese Vorteile auch auf Menschen mit CKD ohne Diabetes zutreffen.

Angesichts der hohen Belastung durch Herz-Kreislauf- und Nierenerkrankungen bei KTRs und überzeugender Beweise für den Schutz von Nieren und Herz durch Finerenon bei Patienten mit nativer CKD wird eine bahnbrechende klinische Studie mit Finerenon bei 150 KTRs unter Verwendung einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie durchgeführt Design im Laufe von 13 Monaten.

Ziel 1: Ermittlung der Machbarkeit der Rekrutierung von KTRs für eine klinische Studie zu Finerenon mit eingebetteter Nierenbiopsiestudie. Es wird postuliert, dass Finerenon das Risiko von Nieren- und Herz-Kreislauf-Ereignissen bei KTRs senkt, unabhängig von den immunologischen auslösenden Faktoren oder Mediatoren akuter Abstoßungsepisoden. Im Wesentlichen wird die Hypothese aufgestellt, dass die Mechanismen, durch die Finerenon die Nieren- und Herz-Kreislauf-Endpunkte bei Menschen mit Typ-2-Diabetes (T2D) und nativer CKD senkt, bei Patienten (unabhängig vom Diabetesstatus) mit einer Nierentransplantation ähnlich wirksam sein werden. Es ist nicht bekannt, inwieweit KTRs und ihre behandelnden Transplantationsärzte bereit wären, an einer klinischen Studie zu einem Medikament teilzunehmen, das auf die „allgemeine“ Reduzierung von CKD und kardiovaskulären Folgen abzielt. Insbesondere könnte diese Studie dazu beitragen, Strategien für die erfolgreiche Rekrutierung von KTRs für solche Studien bereitzustellen.

Nierengewebe ist ein besonders wertvolles Instrument zur Identifizierung von Mechanismen, durch die Finerenon das Fortschreiten interstitieller Fibrose und CNIT bei KTRs verringern kann. Solche Informationen werden als entscheidend erachtet, um festzustellen, ob zukünftige, größere Studien mit KTRs angezeigt sind und ob eine Nierenbiopsie für die Stratifizierung der Teilnehmer nützlich sein könnte (z. B. basierend auf dem Vorhandensein oder dem Grad der interstitiellen Fibrose). Die Nierenbiopsie liefert ebenfalls wertvolle Informationen, die für klinische Entscheidungen bei der Pflege von KTRs hilfreich sind, birgt jedoch einige Risiken. Daher ist die Machbarkeit der Aufnahme von KTRs in „nicht begründete“ Nierenbiopsien im Rahmen einer klinischen Studie, die auf CKD und Herz-Kreislauf-Erkrankungen (CVD) abzielt, unbekannt.

Ziel 2: Messung der Verträglichkeit und Sicherheit von Finerenon bei KTRs. Finerenon wurde bei KTRs nicht verabreicht und es ist unklar, ob die Verträglichkeit mit der von Menschen mit Diabetes (und möglicherweise auch ohne Diabetes) und chronischer Nierenerkrankung vergleichbar sein wird. Zu den Hauptproblemen gehören Risiken für Hyperkaliämie und Kreatininschwankungen, die ein vorübergehendes oder dauerhaftes Absetzen von Finerenon erforderlich machen und auch nachgelagerte Eingriffe speziell für Nierentransplantationen nach sich ziehen können. Die Immunsuppression bei KTRs umfasst am häufigsten einen Calcineurin-Inhibitor (CNI), der das Risiko einer Hyperkaliämie erhöht, ebenso wie Finerenon. Darüber hinaus werden viele KTRs auch mit Renin-Angiotensin-System (RAS)-Blockern behandelt, was dieses Risiko nur noch erhöht. Diese Studie wird dazu beitragen, das Ausmaß dieses Risikos, optimale Ansätze zur Behandlung von Hyperkaliämie speziell bei KTRs und die Subpopulationen zu bestimmen, die Finerenon weniger wahrscheinlich vertragen (z. B. diejenigen, die CNI- und RAS-Blocker einnehmen), um potenzielle zukünftige klinische Studien zu informieren. Die andere Sorge hinsichtlich der Verträglichkeit von Finerenon bei KTRs ist die Tendenz in der klinischen Praxis, Medikamente mit dem Potenzial zur Reduzierung der eGFR bei KTRs abzusetzen, wenn der Kreatininspiegel ansteigt, um zu beurteilen, ob eine Abstoßung im Gange ist. Letztendlich ist es unwahrscheinlich, dass KTRs, wenn sie nicht über einen angemessenen Zeitraum mit Finerenon aufrechterhalten werden können, potenzielle Vorteile erfahren. Die Verträglichkeit wird anhand der relativen Zeitdauer der Einnahme des Studienmedikaments in den beiden Vergleichsgruppen gemessen.

Sicherheitsanalysen werden weiter auf den Ergebnissen der Verträglichkeit aufbauen und umfassen: Hyperkaliämie (>5,5 Mio Eq/L), andere Hyperkaliämie-assoziierte Ereignisse, die vom Prüfarzt als ein Absetzen/Absetzen des Studienmedikaments oder eines RAS-Blockers festgelegt wurden, und akute Nierenschädigungsepisoden, die durch die Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO)-Kriterien definiert sind, Infektionen, die eine Akutbehandlung erfordern (Besuche in der Notaufnahme). oder Krankenhausaufenthalt).

Ziel 3: Bestimmung der Wirkung von Finerenon auf klinische, radiologische und pathologische Nierenmarker bei KTRs. Finerenon verringert das Risiko für das Fortschreiten von CKD- und CV-Ereignissen bei Menschen mit T2D und CKD. Es ist wahrscheinlich, dass die Wirkung unabhängig vom Diabetesstatus ähnlich ist, und es laufen Studien, um dies festzustellen. KTRs haben mehrere potenzielle Störfaktoren im Zusammenhang mit der Pathogenese einer sich verschlimmernden Nierenerkrankung, nämlich die Verwendung von CNIs, Spenderkrankheiten, BK-Virus-assoziierte Nephropathie und andere Harnwegsinfektionen sowie sowohl akute als auch chronische T-Zell- oder Antikörper-vermittelte Abstoßung, die alle anderen außer Kraft setzen können potenzieller Nutzen von Finerenon. Alternativ können die entzündungshemmenden und antifibrotischen Wirkungen von Finerenon besonders vorteilhaft bei KTRs mit chronischer Nierenfunktionsstörung als Folge eines der oben genannten Prozesse sein, da der letzte gemeinsame Weg, der bei allen oben genannten Prozessen zu einer Allotransplantat-Funktionsstörung und -Versagen führt, Entzündung und Fibrose ist.

CV-Erkrankungen stellen bei KTRs eine große Belastung dar, wobei die Ereignisraten höher sind als in der Allgemeinbevölkerung, was teilweise darauf zurückzuführen sein könnte, dass die meisten KTRs vor der Transplantation mehrere Jahre lang eine Dialyse benötigen. Bei KTRs besteht auch ein hohes Risiko für andere komplizierende/konkurrierende Faktoren im Zusammenhang mit kardiovaskulären Ereignissen, einschließlich der vaskulären Auswirkungen von Immunsuppressiva, Infektionen und bösartigen Erkrankungen. Es ist nicht bekannt, ob der komplexe Gesundheitszustand und die Behandlung von KTRs den potenziellen Nutzen von Finerenon bei kardiovaskulären Ereignissen und Todesfällen verändern.

Diese relativ kurzfristige Studie wird mehrere explorative klinische, radiologische und pathologische Endpunkte umfassen. Explorative klinische Nieren- und CV-Endpunkte werden sich auf relative Veränderungen der Albuminurie, den eGFR-Anstieg und den relativen Unterschied in der Notwendigkeit einer Akutversorgung bei Herzinsuffizienz konzentrieren. Zu den explorativen radiologischen Endpunkten gehören die kortikale Perfusion der Nieren, die Sauerstoffversorgung und die Fibrose, gemessen durch fMRT. Zu den pathologischen Parametern gehören Veränderungen in der Banff-Klassifizierung und prozentuale Veränderungen der interstitiellen Fibrose mittels Sirius-Rot-Färbung. Zu Studienbeginn und am Ende der aktiven Behandlung werden auch blut-, urin- und nierenspezifische Zytokine und fibrotische Marker gemessen.