Het effect van FinErenone bij ontvangers van niertransplantaties: de EFFEKTOR-studie

Niertransplantatie levert aanzienlijke verbeteringen op in de morbiditeit, mortaliteit en kwaliteit van leven voor patiënten met nierziekte in het eindstadium (ESKD), maar de last van progressieve chronische nierziekte (CKD), cardiovasculaire (CV) voorvallen en overlijden blijft hoog. CKD is het resultaat van verschillende pathologische processen, waaronder diabetische en hypertensieve sclerose, calcineurineremmertoxiciteit (CNIT), chronische ontsteking en fibrose die voortvloeien uit post-acute afstotingsepisoden en andere niet-specifieke aandoeningen die kunnen resulteren in CKD-mediatoren. Momenteel bedraagt ​​de gemiddelde overleving van allografts respectievelijk 8 en 12 jaar voor niertransplantaties van overleden en levende donoren.(1) Meer dan 80% van de KTR's is jonger dan 65 jaar en 60% jonger dan 55 jaar, wat aangeeft dat de meeste KTR's een tweede transplantatie nodig zullen hebben of uiteindelijk zullen overgaan op onderhoudsdialyse, wat een slechte prognose en een verminderde kwaliteit van leven inhoudt.(1) CV-ziekte komt ook veel voor, waarbij KTR's 50 keer zoveel fatale of niet-fatale cardiovasculaire voorvallen op jaarbasis hebben en tot 10 keer zoveel hartdood als de algemene bevolking. Concreet komt hartfalen vaak voor: 19% van de KTR's krijgt slechts drie jaar na de transplantatie een nieuwe diagnose van hartfalen, en een gemiddelde van 5,7-7,1 episoden van acuut zorggebruik door congestief hartfalen (CHF) per 100 persoonsjaren.(2 ) Bovendien zijn de nier- en cardiovasculaire gezondheid nauw met elkaar verweven, waarbij nierziekten cardiovasculaire pathologie uitlokken en verergeren, en omgekeerd. Er is dus een cruciale behoefte aan verbeteringen in de cardiovasculaire morbiditeit, mortaliteit en overleving na een niertransplantatie.

Van Finerenone, een krachtige, selectieve, niet-steroïde mineralocorticoïdreceptorantagonist (MRA), is aangetoond dat het het risico op incidentele verergering van chronische nierziekte en ESKD significant vermindert, en ook grote nadelige CV events en overlijden voorkomt bij personen met diabetes en inheemse chronische nierziekte.(3 ,4) De pathogenetische mechanismen waardoor finerenon werkt zijn nog niet volledig begrepen, maar omvatten vermindering van ontsteking en fibrose, sleutelfactoren in de pathogenese van CKD en CV ziekte bij KTRs. Bovendien zijn er voorlopige gegevens die erop wijzen dat elk renine-angiotensine-aldosteronsysteem (RAAS-blokkade), maar vooral MRA's en finerenon, belangrijk zouden kunnen zijn voor het verzachten van de effecten van CNIT, die in belangrijke mate bijdraagt ​​aan transplantaatverlies. Hoewel er momenteel gepubliceerde klinische onderzoeken zijn uitgevoerd bij mensen met diabetes type 2 en chronische nierziekte, zijn er overtuigende aanwijzingen dat deze voordelen zich ook zullen uitstrekken tot mensen met chronische nierziekte als er geen diabetes is.

Gezien de hoge cardiovasculaire en nierziektelast in KTRs, en overtuigend bewijs voor finerenone in nier- en hartbescherming bij patiënten met inheemse chronische nierziekte, zal een vooruitstrevend klinisch onderzoek met finerenone in 150 KTRs worden uitgevoerd met behulp van een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde studie ontwerp in de loop van 13 maanden.

Doelstelling 1: Bepalen van de haalbaarheid van de rekrutering van KTR's voor een klinische proef met finerenon met ingebed nierbiopsieonderzoek. Er wordt verondersteld dat Finerenone het risico op nier- en cardiovasculaire voorvallen bij KTR's vermindert, zonder verband met de immunologische uitlokkende factoren of mediatoren van acute afstotingsepisodes. In essentie wordt verondersteld dat de mechanismen waarmee finerenon de nier- en cardiovasculaire eindpunten verlaagt bij mensen met type 2 diabetes (T2D) en autochtone chronische nierziekte, even effectief zullen zijn bij patiënten (ongeacht de diabetesstatus) die een niertransplantatie ondergaan. Het is onbekend in hoeverre KTR's en hun behandelende transplantatieartsen bereid zouden zijn om deel te nemen aan een klinische proef met een medicijn dat gericht is op 'algemene' vermindering van chronische nierziekte en cardiovasculaire uitkomsten. In het bijzonder zou deze proef strategieën kunnen helpen bieden voor de succesvolle rekrutering van KTR's voor dergelijke onderzoeken.

Nierweefsel is een bijzonder waardevol hulpmiddel voor het identificeren van mechanismen waardoor finerenone de progressie van interstitiële fibrose en CNIT in KTR's kan verminderen. Dergelijke informatie wordt van cruciaal belang geacht om te helpen bepalen of toekomstige, grotere onderzoeken met KTR's geïndiceerd zijn, en of nierbiopsie nuttig zou kunnen zijn voor het stratificeren van deelnemers (bijv. gebaseerd op de aanwezigheid of mate van interstitiële fibrose). Nierbiopsie levert ook waardevolle informatie op die nuttig is bij klinische beslissingen bij de zorg voor KTR's, maar brengt wel enkele risico's met zich mee. De haalbaarheid van het inschrijven van KTR's voor nierbiopten zonder oorzaak in de context van een klinische proef gericht op chronische nierziekte en hart- en vaatziekten (CVD) is dus onbekend.

Doelstelling 2: Het meten van de verdraagbaarheid en veiligheid van finerenon in KTR's. Finerenone is niet toegediend in KTR's en het is onduidelijk of de verdraagbaarheid vergelijkbaar zal zijn met die van mensen met diabetes (en misschien mensen zonder) en chronische nierziekte. De belangrijkste zorgen omvatten risico's op hyperkaliëmie en creatininefluctuaties die een tijdelijke of permanente stopzetting van finerenon noodzakelijk kunnen maken en ook kunnen resulteren in vervolginterventies die specifiek zijn voor niertransplantatie. Immunosuppressie voor KTR's omvat meestal een calcineurineremmer (CNI) die het risico op hyperkaliëmie verhoogt, net als finerenon. Bovendien worden veel KTR's ook behandeld met renine-angiotensinesysteemblokkers (RAS), wat dit risico alleen maar verder vergroot. Deze studie zal helpen bij het bepalen van de omvang van dit risico, optimale benaderingen voor het beheersen van hyperkaliëmie, specifiek in KTR's, en welke subpopulaties minder waarschijnlijk finerenon tolereren (bijv. die op CNI- en RAS-blokkers), om potentiële toekomstige klinische onderzoeken te informeren. De andere zorg voor de verdraagbaarheid van finerenone in KTR's is de tendens in de klinische praktijk om medicijnen te staken die de potentie hebben om de eGFR in KTR's te verminderen wanneer de creatininespiegels stijgen, om te beoordelen of er sprake is van afstoting. Als KTR's niet gedurende een redelijke periode op finerenone kunnen worden gehandhaafd, is het uiteindelijk onwaarschijnlijk dat zij ook potentiële voordelen zullen ondervinden. De verdraagbaarheid zal worden gemeten aan de hand van de relatieve gebruiksduur van het onderzoeksgeneesmiddel in de twee vergelijkingsgroepen.

Veiligheidsanalyses zullen voortbouwen op de uitkomsten van verdraagbaarheid en omvatten: hyperkaliëmie (>5,5m Eq/L), andere met hyperkaliëmie geassocieerde voorvallen die door de onderzoeker zijn aangewezen als het staken/stoppen van het onderzoeksgeneesmiddel of de RAS-blokker, en episoden van acuut nierletsel gedefinieerd door de criteria van Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO), infecties die acute zorg vereisen (bezoeken aan de spoedeisende hulp). of ziekenhuisopname).

Doelstelling 3: Het effect van finerenon op klinische, radiologische en pathologische niermarkers in KTR's bepalen. Finerenone verlaagt het risico op progressie van CKD en CV events bij mensen met T2D en CKD. Het is waarschijnlijk dat het effect vergelijkbaar is, ongeacht de diabetesstatus, en er zijn onderzoeken gaande om dit vast te stellen. KTR's hebben verschillende potentiële verstorende factoren die verband houden met de pathogenese van verergerende nierziekten, namelijk het gebruik van CNI's, donorgerelateerde ziekten, BK-virus-geassocieerde nefropathie en andere urineweginfecties, en zowel acute als chronische door T-cellen of antilichamen gemedieerde afstoting, die elke vorm van afstoting teniet kunnen doen. potentieel voordeel van finerenon. Als alternatief kunnen de ontstekingsremmende en antifibrotische effecten van finerenon bijzonder gunstig zijn bij KTR's met chronische nierdisfunctie secundair aan een van de bovengenoemde processen, aangezien de laatste gemeenschappelijke route die resulteert in allotransplantaatdysfunctie en falen bij al het bovenstaande ontsteking en fibrose is.

CV-ziekte is een grote last bij KTR's, met hogere incidentiecijfers dan bij de algemene bevolking, wat gedeeltelijk verband kan houden met het feit dat de meeste KTR's voorafgaand aan de transplantatie verschillende jaren aan dialyse besteden. KTR's lopen ook een hoog risico op andere complicerende/concurrerende factoren die verband houden met CV events, waaronder de vasculaire impact van immunosuppressiva, infectie en maligniteit. Het is onbekend of de complexe gezondheidsstatus en behandelingen van KTR’s het potentiële voordeel van finerenone op CV events en overlijden zullen veranderen.

Deze relatief kortetermijnstudie zal meerdere verkennende klinische, radiologische en pathologische eindpunten omvatten. Verkennende klinische nier- en CV-eindpunten zullen zich richten op relatieve veranderingen in albuminurie, eGFR-helling en het relatieve verschil in de behoefte aan acute zorg voor congestief hartfalen. Verkennende radiologische eindpunten omvatten niercorticale perfusie, oxygenatie en fibrose zoals gemeten door fMRI, en pathologische parameters omvatten veranderingen in de Banff-classificatie en procentuele verandering in interstitiële fibrose met behulp van Sirius Red-kleuring. Bloed-, urine- en nierspecifieke cytokines en fibrotische markers zullen ook worden gemeten bij aanvang en aan het einde van de actieve behandeling.