Wpływ finErenonu na biorców przeszczepu nerki: badanie EFFEKTOR

Przeszczep nerki zapewnia znaczną poprawę zachorowalności, śmiertelności i jakości życia pacjentów ze schyłkową chorobą nerek (ESKD), jednakże obciążenie wynikające z postępującej przewlekłej choroby nerek (CKD), zdarzeń sercowo-naczyniowych (CV) i zgonów pozostaje wysokie. CKD jest wynikiem kilku procesów patologicznych, w tym stwardnienia cukrzycowego i nadciśnieniowego, toksyczności inhibitora kalcyneuryny (CNIT), przewlekłego stanu zapalnego i zwłóknienia będącego następstwem epizodów ostrego odrzucenia oraz innych nieswoistych uszkodzeń, które mogą skutkować powstaniem mediatorów PChN. Obecnie średnie przeżycie alloprzeszczepu wynosi odpowiednio 8 lat i 12 lat w przypadku przeszczepów nerek od zmarłego i żywego dawcy.(1) Ponad 80% KTR to osoby w wieku poniżej 65 lat, a 60% poniżej 55. roku życia, co wskazuje, że większość KTR będzie wymagać drugiego przeszczepu lub ostatecznie przejścia na dializę podtrzymującą, co zwiastuje złe rokowania i obniżoną jakość życia.(1) Częstość występowania chorób sercowo-naczyniowych jest również bardzo powszechna, przy czym w KTR występuje 50-krotnie większy roczny wskaźnik zdarzeń sercowo-naczyniowych zakończonych lub niezakończonych zgonem i do 10-krotnie większy wskaźnik zgonów sercowych niż w populacji ogólnej. W szczególności niewydolność serca jest powszechna – u 19% KTR postawiono nową diagnozę niewydolności serca zaledwie 3 lata po przeszczepieniu, a średnio 5,7–7,1 epizodów korzystania z ostrej opieki w przypadku zastoinowej niewydolności serca (CHF) na 100 osobolat.(2 ) Co więcej, zdrowie nerek i układu krążenia są ze sobą ściśle powiązane, a choroby nerek powodują i zaostrzają patologię układu sercowo-naczyniowego i odwrotnie. Zatem istnieje krytyczna potrzeba poprawy w zakresie zachorowalności, śmiertelności i przeżywalności przeszczepu alloprzeszczepowego po przeszczepieniu nerki.

Wykazano, że finerenon, silny, selektywny, niesteroidowy antagonista receptora mineralokortykoidów (MRA), znacząco zmniejsza ryzyko incydentów pogorszenia CKD i ESKD, a także zapobiega poważnym niepożądanym zdarzeniom sercowo-naczyniowym i zgonom u osób chorych na cukrzycę i natywną CKD.(3 ,4) Mechanizmy patogenetyczne, poprzez które działa finerenon, nie są w pełni poznane, ale obejmują zmniejszenie stanu zapalnego i zwłóknienia, kluczowych czynników w patogenezie PChN i chorób sercowo-naczyniowych w KTR. Co więcej, istnieją wstępne dane sugerujące, że dowolny układ renina-angiotensyna-aldosteron (blokada RAAS), a w szczególności MRA i finerenon, mogą mieć znaczenie w łagodzeniu skutków CNIT, który w istotny sposób przyczynia się do utraty przeszczepu. Chociaż obecne, opublikowane badania kliniczne przeprowadzono z udziałem osób chorych na cukrzycę typu 2 i przewlekłą chorobę nerek, istnieją przekonujące dowody sugerujące, że korzyści te obejmą także osoby z przewlekłą chorobą nerek, jeśli nie chorują na cukrzycę.

Biorąc pod uwagę duże obciążenie chorobami układu krążenia i nerek w KTR oraz przekonujące dowody na skuteczność finerenonu w ochronie nerek i serca u pacjentów z natywną przewlekłą chorobą nerek, zostanie przeprowadzone awangardowe badanie kliniczne finerenonu w 150 KTR w oparciu o randomizowane, podwójnie ślepe badanie kontrolowane placebo projektowania w ciągu 13 miesięcy.

Cel 1: Określenie wykonalności rekrutacji KTR do badania klinicznego finerenonu z wbudowaną biopsją nerki. Postuluje się, że finerenon zmniejsza ryzyko zdarzeń nerkowych i sercowo-naczyniowych u chorych z KTR, niezwiązanych z czynnikami immunologicznymi lub mediatorami ostrych epizodów odrzucenia. Zasadniczo stawia się hipotezę, że mechanizmy, dzięki którym finerenon zmniejsza punkty końcowe dotyczące nerek i układu sercowo-naczyniowego u osób chorych na cukrzycę typu 2 (T2D) i natywną przewlekłą chorobę nerek, będą podobnie skuteczne u pacjentów (niezależnie od stanu cukrzycy) poddawanych przeszczepieniu nerki. Nie wiadomo, w jakim stopniu lekarze KTR i prowadzący ich lekarze transplantolodzy byliby skłonni wziąć udział w badaniu klinicznym leku, którego celem jest „ogólne” zmniejszenie częstości występowania PChN i powikłań sercowo-naczyniowych. W szczególności badanie to mogłoby pomóc w opracowaniu strategii skutecznej rekrutacji KTR do takich badań.

Tkanka nerkowa jest szczególnie cennym narzędziem do identyfikacji mechanizmów, dzięki którym finerenon może hamować postęp zwłóknienia śródmiąższowego i CNIT w KTR. Informacje takie uważa się za kluczowe w ustaleniu, czy wskazane są przyszłe, większe badania KTR i czy biopsja nerki może być przydatna w stratyfikacji uczestników (np. na podstawie obecności lub stopnia zwłóknienia śródmiąższowego). Biopsja nerki dostarcza również cennych informacji pomocnych w podejmowaniu decyzji klinicznych dotyczących opieki nad KTR, ale wiąże się z pewnym ryzykiem. W związku z tym nieznana jest możliwość włączenia KTR do biopsji nerek „bez przyczyny” w kontekście badania klinicznego ukierunkowanego na przewlekłą chorobę nerek i choroby sercowo-naczyniowe (CVD).

Cel 2: Pomiar tolerancji i bezpieczeństwa finerenonu w KTR. Finerenon nie był podawany w KTR i nie jest jasne, czy tolerancja będzie podobna jak u osób chorych na cukrzycę (i być może u osób bez cukrzycy) i PChN. Główne obawy obejmują ryzyko hiperkaliemii i wahań poziomu kreatyniny, które mogą wymagać tymczasowego lub stałego odstawienia finerenonu, a także skutkować dalszymi interwencjami specyficznymi dla przeszczepienia nerki. Immunosupresja KTR najczęściej obejmuje inhibitor kalcyneuryny (CNI), który zwiększa ryzyko hiperkaliemii, podobnie jak finerenon. Co więcej, wiele KTR jest również leczonych blokerami układu renina-angiotensyna (RAS), co jeszcze bardziej zwiększa to ryzyko. Badanie to pomoże określić wielkość tego ryzyka, optymalne podejście do leczenia hiperkaliemii, szczególnie w przypadku KTR, oraz które subpopulacje rzadziej tolerują finerenon (np. te dotyczące blokerów CNI i RAS), aby uzyskać informacje na temat potencjalnych przyszłych badań klinicznych. Inną obawą związaną z tolerancją finerenonu w KTR jest tendencja w praktyce klinicznej do odstawiania leków, które mogą zmniejszać eGFR w KTR, gdy wzrasta poziom kreatyniny, w celu oceny, czy trwa odrzucanie. Ostatecznie, jeśli KTR nie będzie można utrzymać na finerenonie przez rozsądny okres, jest mało prawdopodobne, że w przypadku nich również odniosą potencjalne korzyści. Tolerancja będzie mierzona na podstawie względnego czasu przyjmowania badanego leku w dwóch grupach porównawczych.

Analizy bezpieczeństwa będą opierać się w większym stopniu na wynikach tolerancji i będą obejmować: hiperkaliemię (>5,5 m Eq/L), inne zdarzenia związane z hiperkaliemią, określone przez badacza jako wymagające wstrzymania/zaprzestania podawania badanego leku lub antagonisty RAS oraz epizody ostrego uszkodzenia nerek zdefiniowane na podstawie kryteriów globalnej poprawy wyników choroby nerek (KDIGO), zakażenia wymagające ostrej opieki (wizyty na izbie przyjęć lub hospitalizacja).

Cel 3: Określenie wpływu finerenonu na kliniczne, radiologiczne i patologiczne markery nerek w KTR. Finerenon zmniejsza ryzyko progresji zdarzeń PChN i CV u osób z T2D i PChN. Jest prawdopodobne, że efekt będzie podobny, niezależnie od stanu cukrzycy i trwają badania, które mają to ustalić. KTR mają kilka potencjalnych czynników zakłócających związanych z patogenezą pogarszającej się choroby nerek, a mianowicie stosowanie CNI, choroby pochodzące od dawcy, nefropatię związaną z wirusem BK i inne infekcje dróg moczowych, a także ostre i przewlekłe odrzucenie za pośrednictwem limfocytów T lub przeciwciał, które może unieważnić wszelkie potencjalne korzyści ze stosowania finerenonu. Alternatywnie, przeciwzapalne i przeciwzwłóknieniowe działanie finerenonu może być szczególnie korzystne u KTR z przewlekłą dysfunkcją nerek wtórną do któregokolwiek z powyższych procesów, ponieważ końcową wspólną drogą prowadzącą do dysfunkcji alloprzeszczepu i niepowodzenia we wszystkich powyższych przypadkach jest zapalenie i zwłóknienie.

Choroby sercowo-naczyniowe stanowią główne obciążenie w przypadku KTR, a częstość występowania zdarzeń jest wyższa niż w populacji ogólnej, co może częściowo wynikać z faktu, że większość pacjentów z KTR spędza kilka lat na dializie przed przeszczepieniem. KTR są również obarczeni wysokim ryzykiem wystąpienia innych czynników komplikujących/współzawodniczących związanych ze zdarzeniami sercowo-naczyniowymi, w tym naczyniowego wpływu środków immunosupresyjnych, infekcji i nowotworów złośliwych. Nie wiadomo, czy złożony stan zdrowia i leczenie KTR zmienią potencjalne korzyści finerenonu w zakresie zdarzeń sercowo-naczyniowych i zgonów.

To stosunkowo krótkoterminowe badanie obejmie wiele eksploracyjnych klinicznych, radiologicznych i patologicznych punktów końcowych. Eksploracyjne kliniczne punkty końcowe dotyczące nerek i układu sercowo-naczyniowego skupią się na względnych zmianach albuminurii, nachyleniu eGFR i względnej różnicy w potrzebie natychmiastowej opieki w przypadku zastoinowej niewydolności serca. Poszukiwawcze radiologiczne punkty końcowe obejmują perfuzję kory nerek, natlenienie i zwłóknienie mierzone za pomocą fMRI, a parametry patologiczne obejmują zmiany w klasyfikacji Banffa, procentową zmianę zwłóknienia śródmiąższowego przy użyciu barwienia czerwienią syriusza. Na początku i na końcu aktywnego leczenia mierzone będą także specyficzne cytokiny i markery zwłóknienia we krwi, moczu i nerkach.