Effekten av FinErenone i nyretransplantasjonsmottakere: EFFEKTOR-studien

Nyretransplantasjon gir betydelige forbedringer i sykelighet, dødelighet og livskvalitet for pasienter med sluttstadium nyresykdom (ESKD), men byrden fra progressiv kronisk nyresykdom (CKD), kardiovaskulære (CV) hendelser og død forblir høy. CKD er et resultat av flere patologiske prosesser, inkludert diabetisk og hypertensiv sklerose, calcineurin inhibitor toxicity (CNIT), kronisk betennelse og fibrose som følger post-akutte avvisningsepisoder og andre uspesifikke fornærmelser som kan resultere i CKD mediatorer. For tiden er gjennomsnittlig overlevelse av allograft for tiden 8 år og 12 år for henholdsvis avdøde og levende donornyretransplantasjoner.(1) Mer enn 80 % av KTR-er er under 65 år og 60 % under 55 år, noe som indikerer at de fleste KTR-er enten vil kreve en ny transplantasjon eller til slutt gå over til vedlikeholdsdialyse som gir dårlig prognose og redusert livskvalitet.(1) CV-sykdom er også svært utbredt, med KTR-er som har 50 ganger den årlige frekvensen av fatale eller ikke-dødelige kardiovaskulære hendelser og opptil 10 ganger frekvensen av hjertedød som befolkningen generelt. Nærmere bestemt er hjertesvikt vanlig, med 19 % av KTR-er som opprettholder en ny diagnose hjertesvikt bare 3 år etter transplantasjon, og en gjennomsnittlig 5,7-7,1 episoder med kronisk hjertesvikt (CHF) per 100 personår.(2 ) Dessuten er nyre- og kardiovaskulær helse tett sammenvevd, med nyresykdom som stimulerer og forverrer kardiovaskulær patologi og omvendt. Det er således et kritisk behov for forbedringer i postnyretransplantasjon kardiovaskulær sykelighet, dødelighet og allograft-overlevelse.

Finerenon, en potent, selektiv, ikke-steroid mineralokortikoid reseptorantagonist (MRA), har vist seg å redusere risikoen for hendelser som forverrer CKD og ESKD betydelig, i tillegg til å forhindre alvorlige uønskede CV-hendelser og død hos personer med diabetes og naturlig CKD.(3 ,4) De patogenetiske mekanismene som finerenon virker gjennom er ufullstendig forstått, men involverer reduksjon av betennelse og fibrose, nøkkelfaktorer i patogenesen av CKD og CV-sykdom i KTR. Dessuten er det foreløpige data som tyder på at ethvert renin-angiotensin-aldosteron-system (RAAS-blokade), men spesielt MRA-er og finerenon, kan være viktige for å dempe effektene av CNIT, en betydelig bidragsyter til transplantattap. Mens nåværende, publiserte kliniske studier har vært på personer med type 2 diabetes og CKD, er det overbevisende bevis som tyder på at disse fordelene vil strekke seg til personer med CKD i fravær av diabetes.

Gitt den høye kardiovaskulære og nyresykdomsbyrden i KTR-er, og overbevisende bevis for finerenon i nyre- og hjertebeskyttelse hos pasienter med naturlig CKD, vil en forkant klinisk studie av finerenon i 150 KTRer bli utført ved bruk av en randomisert, dobbeltblind, placebokontrollert studie design i løpet av 13 måneder.

Mål 1: Å bestemme gjennomførbarheten av rekruttering av KTR-er til en klinisk studie av finerenon med innebygd nyrebiopsistudie. Finerenon er postulert å redusere risikoen for nyre- og kardiovaskulære hendelser i KTR-er, urelatert til immunologiske inciterende faktorer eller mediatorer av akutte avstøtningsepisoder. I hovedsak er det antatt at mekanismene som finerenon reduserer nyre- og kardiovaskulære endepunkter hos personer med type 2-diabetes (T2D) og innfødt CKD, vil være like effektive hos pasienter (uavhengig av diabetesstatus) som lever med en nyretransplantasjon. Det er ukjent i hvilken grad KTR-er og deres behandlende transplantasjonsleger ville være villige til å delta i en klinisk utprøving av et medikament som er rettet mot "generell" reduksjon av CKD og kardiovaskulære utfall. Spesielt kan denne prøven bidra til å gi strategier for vellykket rekruttering av KTR-er til slike forsøk.

Nyrevev er et spesielt verdifullt verktøy for å identifisere mekanismer som finerenon kan redusere progresjon av interstitiell fibrose og CNIT i KTR-er. Slik informasjon anses som kritisk for å avgjøre om fremtidige, større studier av KTR-er er indisert, og om nyrebiopsi kan være nyttig for å stratifisere deltakere (f. basert på tilstedeværelsen eller graden av interstitiell fibrose). Nyrebiopsi gir også verdifull informasjon som er nyttig for kliniske beslutninger når det gjelder å ta vare på KTR-er, men medfører noen risikoer. Dermed er muligheten for å registrere KTR-er til en "ikke av årsak" nyrebiopsier i sammenheng med en klinisk studie rettet mot CKD og kardiovaskulær sykdom (CVD) ukjent.

Mål 2: Å måle tolerabiliteten og sikkerheten til finerenon i KTR-er. Finerenon har ikke blitt administrert i KTR, og det er uklart om toleransen vil være lik den for personer med diabetes (og kanskje de uten) og CKD. De primære bekymringene inkluderer risiko for hyperkalemi og kreatinin-svingninger som kan nødvendiggjøre midlertidig eller permanent seponering av finerenon og også resultere i nedstrøms intervensjoner som er spesifikke for nyretransplantasjon. Immunsuppresjon for KTR inkluderer oftest en kalsineurinhemmer (CNI) som øker risikoen for hyperkalemi, det samme gjør finerenon. Dessuten blir mange KTR-er også behandlet med renin angiotensin system (RAS) blokkere, noe som bare øker denne risikoen ytterligere. Denne studien vil bidra til å bestemme størrelsen på denne risikoen, optimale tilnærminger til å håndtere hyperkalemi spesifikt i KTR-er, og hvilke subpopulasjoner som er mindre sannsynlige for å tolerere finerenon (f.eks. de på CNI- og RAS-blokkere), for å informere om potensielle fremtidige kliniske studier. Den andre bekymringen for tolerabilitet av finerenon i KTR er tendensen i klinisk praksis til å seponere medisiner med potensial til å redusere eGFR i KTR når kreatininnivåer øker, for å vurdere om avvisning er i gang. Til syvende og sist, hvis KTR-er ikke kan opprettholdes på finerenon i en rimelig periode, er det usannsynlig at de vil oppleve potensielle fordeler heller. Tolerabiliteten vil bli målt ved den relative tiden på studiemedisin i de to komparatorgruppene.

Sikkerhetsanalyser vil bygge videre på resultatene av tolerabilitet og vil inkludere: hyperkalemi (>5,5m) Eq/L), andre hyperkalemi-assosierte hendelser utpekt av etterforskeren som krever å holde/avbryte studiemedikament eller RAS-blokker, og akutte nyreskadeepisoder definert av Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO) kriterier, infeksjoner som krever akutt behandling (besøk på legevakten). eller sykehusinnleggelse).

Mål 3: Å bestemme effekten av finerenon på kliniske, radiologiske og patologiske nyremarkører i KTR. Finerenon reduserer risikoen for progresjon av CKD og CV-hendelser hos personer med T2D og CKD. Det er sannsynlig at effekten er lik, uavhengig av diabetesstatus, og det pågår forsøk for å fastslå dette. KTR-er har flere potensielle forvirrende faktorer knyttet til patogenesen av forverret nyresykdom, nemlig bruk av CNI-er, donoravledet sykdom, BK-virusassosiert nefropati og andre urinveisinfeksjoner, og både akutt og kronisk T-celle- eller antistoffmediert avvisning, som kan overstyre evt. potensiell fordel av finerenon. Alternativt kan de antiinflammatoriske og antifibrotiske effektene av finerenon være spesielt fordelaktige i KTR-er med kronisk nyredysfunksjon sekundært til noen av de ovennevnte prosessene, da den siste vanlige veien som resulterer i allograftdysfunksjon og svikt i alle de ovennevnte er betennelse og fibrose.

CV-sykdom er en stor belastning i KTR-er, med hendelsesrater høyere enn i befolkningen generelt, noe som delvis kan ha sammenheng med at de fleste KTR-er bruker flere år på dialyse før transplantasjon. KTR-er har også høy risiko for andre kompliserende/konkurrerende faktorer knyttet til CV-hendelser, inkludert vaskulær påvirkning av immunsuppressive midler, infeksjon og malignitet. Det er ukjent om den komplekse helsestatusen og behandlingene av KTR-er vil endre den potensielle fordelen med finerenon på CV-hendelser og død.

Denne relativt kortsiktige studien vil inkludere flere utforskende kliniske, radiologiske og patologiske endepunkter. Utforskende kliniske nyre- og CV-endepunkter vil fokusere på relative endringer i albuminuri, eGFR-helling og den relative forskjellen i behov for akutt behandling for kongestiv hjertesvikt. Utforskende radiologiske endepunkter inkluderer nyrekortikal perfusjon, oksygenering og fibrose som målt ved fMRI, og patologiske parametere skal inkludere endringer i Banff-klassifisering, prosentvis endring i interstitiell fibrose ved bruk av siriusrødfarging. Blod-, urin- og nyrespesifikke cytokiner og fibrotiske markører vil også bli målt ved baseline og ved slutten av aktiv behandling.